裁判赏析 | 马库什权利要求的性质

2021-01-18 18:50 来源:澎湃新闻·澎湃号·政务

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为深入实施创新驱动发展战略,加快建设科技强国营造良好法治环境,北京知识产权法院推出专题栏目,发布系列技术类案件判决文书,以飨读者。往期回顾
裁判赏析 | 可被接受的补充实验数据
裁判赏析 | 不可被接受的补充实验数据
裁判赏析 | 对比文件未记载实验数据不影响其作为最接近的现有技术使用
裁判赏析 | 马库什权利要求的修改方式
【案例导读】
马库什权利要求原则上应被视为一个技术方案,而非若干并列技术方案的集合。在对马库什权利要求进行优先权核实时,原则上应以整个权利要求,而非该权利要求中所包括的具体化合物作为对比依据。
中华人民共和国
北京知识产权法院
行政判决书
(2015)京知行初字第1297号
原告吉联亚科学股份有限公司,住所地美利坚合众国特拉华州纽卡斯尔县威明顿市橘子街。
法定代表人格雷格·阿尔顿,公司和医疗事务部执行副总裁。
委托代理人郭扬,北京市安伦律师事务所律师。
委托代理人田晓东,北京市安伦律师事务所律师。
被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委会,住所地中华人民共和国北京市海淀区北四环西路。
法定代表人葛树,副主任。
委托代理人王晓东,中华人民共和国国家知识产权局专利复审委会审查员。
委托代理人程强,中华人民共和国国家知识产权局专利复审委会审查员。
第三人上海奥锐实业有限公司,住所地中华人民共和国上海市静安区武宁南路。
法定代表人彭志恩,董事长。
委托代理人祝征宇,上海奥锐实业有限公司员工,住中华人民共和国上海市浦东区。
委托代理人龚敏,上海新天专利代理有限公司专利代理人。
第三人正大天晴药业集团股份有限公司,住所地中华人民共和国江苏省连云港市新浦区巨龙北路。
法定代表人谢炳,董事长。
委托代理人黄泽雄,北京邦信阳专利商标代理有限公司专利代理人。
委托代理人于飞,正大天晴药业集团股份有限公司员工,住中华人民共和国江苏省南京市玄武区。
第三人刘晓海,住中华人民共和国上海市徐汇区。
原告吉联亚科学股份有限公司(简称吉联亚公司)因发明专利权无效宣告请求行政纠纷一案,不服被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会(简称专利复审委员会)于2014年2月13日作出的第22284号无效宣告请求审查决定(简称被诉决定),于法定期限内向本院提起诉讼。本院于2015年3月16日受理本案后,依法组成合议庭,并通知上海奥锐特实业有限公司(简称奥锐特公司)、正大天晴药业集团股份有限公司(简称正大天晴公司)、刘晓海作为本案的第三人参加诉讼。2015年7月7日,本院依法公开开庭审理了本案。原告吉联亚公司的委托代理人郭扬、田晓东,被告专利复审委员会的委托代理人王晓东、程强,第三人奥锐特公司的委托代理人祝征宇、龚敏,第三人正大天晴公司的委托代理人黄泽雄、于飞,第三人刘晓海到庭参加了诉讼。本案现已审理终结。
被诉决定系被告专利复审委员会就奥锐特公司、正大天晴公司、刘晓海针对吉联亚公司享有的名称为“核苷酸类似物”的第97197460.8的发明专利权(简称本专利)所提出的无效宣告申请而作出的,该决定的审查基础为吉联亚公司分别于2013年03月19日、2012年10月22日和2013年05月20日提交的权利要求第1-32项以及授权公告文本中的其他文本,该决定中认定:
一、关于优先权
本专利在专利申请阶段仅要求了一项优先权,即US08/686,838(证据II-14),其优先权日为1996年7月26日。本专利的授权公告文本与其声称的优先权文件之间至少存在如下区别:
(1)两个通式(1a)的基本结构不同。本专利权利要求1中的式Ia为A-O-CH2-P(O)(-OC(R2)2OC(O)X(R)a) (Z),其中R2独立地为-H、未取代的或者被1或2个卤素、氰基、叠氮基、硝基或OR3取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、……,即“C”可以同时连接两个均不为H的基团;而优先权文件中的式Ia 为A-CH (R2)OC(O)X(R)n-Z(参见证据II-14中文译文的发明概述部分以及权利要求1),其中R2取代基所连接的碳上限定了必须连接一个H,即相同位置上的“C”上仅能连接一个不为H的基团,由此可见,本专利的式Ia和优先权文件中的式Ia不同,就此定义来说,本专利权利要求1的保护范围超出了其声称作为优先权文件记载的范围;
(2)两个通式(1a)使用的取代基定义不同:其中,本专利权利要求1取代基R2中的“氰基”,R3中的“C2-C12链烯基、C2-C12链炔基或C5-C12芳基”,R中的“氰基”、“-N(R4)2-”,以及“条件是:……(c)两个与N原子连接的R基团可以是-H”在优先权文件中均没有记载,就此定义来说,本专利权利要求1的保护范围超出了其声称作为优先权文件所记载的范围;
(3)本专利权利要求3定义取代基R时涉及了多种取代或未取代的基团,而优先权文件中相应的通式化合物(1)定义的R仅包括C1-C10烷基(参见证据II-14中文译文的发明概述部分及权利要求2),就此定义来说,本专利权利要求3的保护范围超出了其声称作为优先权文件所记载的范围;
基于上述理由,本专利权利要求1和3不能享有1996年7月26日提交的US 08/686,838的优先权,存在相同缺陷的权利要求4-14、19-32也不能享有上述优先权。
二、关于新颖性
由于本专利权利要求1、3-14、19-32无法享有1996年7月26日提交的US 08/686,838的优先权,因此,判断用于评价本专利上述权利要求的新颖性和创造性所使用证据的公开性应当以本专利的申请日1997年7月25日为依据。本案中证据II-17公开日期应推定为1997年6月30日,早于本专利的申请日,故可以作为评价本专利权利要求1、3-14、19-32新颖性和创造性的现有技术使用。证据II-17具体公开了bis(poc)PMPA作为逆转录酶抑制剂,可以用于治疗HIV感染,已处于临床实验阶段。相对于证据II-17,权利要求1、3-6、8-10、22和26不具备新颖性,不符合《中华人民共和国专利法》(简称专利法)第二十二条第二款的规定。
三、关于创造性1、对于享受优先权的权利要求2、15-18
权利要求2涉及的是具体化合物(以下简称bis(poc)PMPA)。说明书中提到本发明的化合物可以用于治疗或预防人或动物的一种或多种病毒感染(参见说明书第37页第5行)。
正大天晴公司主张本专利权利要求2、15-18相对于证据II-2结合本领域公知常识(例如证据II-18)不具备创造性。证据II-2公开了9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤化合物,简称PMPA;以及9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤双(特戊酰氧甲基)酯,简称bis(pom)PMPA(参见证据II-2的表1),并且公开了这类化合物也具有抗HIV活性。该酯类化合物bis(pom)PMPA的结构如下:证据II-2记载,人们发现,许多五环核苷膦酸酯包括PMEA、PMPA和PMPDAP的双(特戊酰氧甲基)(即bis(pom))衍生物的抗病毒活性是其相应未修饰化合物的9到23倍。bis(pom)衍生物的细胞毒性也增加了许多,从而改变了这些化合物的治疗指数。使用[3H] bis(pom)PMPA和[3H]PMEA作为模型化合物的代谢研究表明,bis(pom)衍生物在细胞内吸收的增加超过了100倍,形成了活性双膦酸化代谢物。然而,这些bis(pom)衍生物化学不稳定,对血清介导的水解高度敏感,从而限制了其在细胞内药物传递的潜在效用(参见证据II-2译文的摘要部分)。有关的膦酸酯类似物PMPA和PMPDAP虽然对疱疹病毒的活性较差,但是具有强效的抗HIV活性。膦酰基团在生理pH下带负电,因此,这些分子口服给药后细胞内吸收和生物利用度相对较差,最近的研究发现,抗肿瘤核苷酸类似物5-氟-2’-脱氧尿苷的双(特戊酰氧甲基)酯起膜渗透前药的作用,可抑制野生型和胸腺苷激酶缺陷小鼠白血病细胞的增生(参见证据II-2译文第1页最后一段)。本试验表明,通过特戊酰氧甲基基团进行烷基化来掩盖膦酰基团的电荷可增加许多无环核苷膦酸酯的细胞吸收和生物活性(参见证据II-2译文第5页第2段)。
通过对比可以发现,本专利权利要求2与证据II-2中公开的都是具有抗病毒活性的核苷膦酸酯类前药化合物,二者结构极为类似,本专利权利要求2相对于证据II-2公开的bis(pom)PMPA的区别技术特征仅在于:一、膦酸酯基上连接的修饰基团不同,如下图所示:本专利权利要求2中的修饰基团为异丙基氧基,其与羰氧基连接形成碳酸酯类修饰基团;而证据II-2中bis(pom)PMPA的相应位置为叔丁基,其与羰氧基连接形成羧酸酯类修饰基团(特戊酰氧基),换句话说即证据II-2中bis(pom)PMPA比本专利的bis(poc)PMPA在上述方框位置少了一个氧基而多了一个甲基;二、本专利权利要求2限定了化合物为R构型,而证据II-2中未明确公开构型。
关于权利要求2保护的化合物的技术效果,专利复审委员会认真考虑了本专利所有的活性实验结果,包括本专利说明书实施例14-16部分分别给出的关于化学稳定性(化学半衰期和生物半衰期,实施例14、15)、生物利用度(%PMPA IV(1 mg/kg)AUC,实施例15)以及对HIV-1的抗逆转录病毒活性(IC50、CC50和SI,实施例16)方面的实验数据。
对于生物利用度方面的效果,一方面,虽然本专利说明书表1中给出了权利要求2化合物bis(poc)PMPA的PMPA代谢水平为35.8±15.7%,但是证据II-2中未公开bis(pom)PMPA的具体代谢实验结果,故无法直接确定本专利的代谢水平必然高于证据II-2中公开的化合物bis(pom)PMPA的代谢水平。另一方面,证据II-2中公开:膦酰基团在生理pH下带负电,因此这些分子口服给药后细胞内吸收和生物利用度(大鼠中)相对较差(参见证据II-2中文译文第一页最后两行)。本试验表明,通过特戊酰氧甲基基团进行烷基化来掩盖膦酰基团的电荷可增加许多无环核苷膦酸酯的细胞吸收和生物活性(参见证据II-2中文译文第5页第2段)。在初步的研究中,将bis(pom)PMEA口服给予猴子后,在循环中发现约30%的化合物PMEA,而口服给予PMEA在循环中仅有~6%的PMEA(参见证据II-2中文译文第5页最后一段)。可见,证据II-2明确了母药PMPA或PMEA口服生物利用度差的原因,并且给出了解决办法即通过烷基化来掩盖膦酰基团的电荷以提高细胞吸收和生物活性,并且具体证明了bis(pom)PMEA(与最接近的现有技术bis(pom)PMPA结构极为类似)相对于PMEA明显改善了口服生物利用度,代谢水平达到约30%,根据上述内容,本领域技术人员可以预测bis(pom)PMPA也可能因为通过烷基化掩盖了母药PMPA上的膦酰基团的电荷而提高了细胞的吸收和生物活性。因此,本领域技术人员不会认为本专利权利要求2的化合物bis(poc)PMPA相对于证据II-2公开的bis(pom)PMPA在生物利用度方面具有明显改善的技术效果。
对于稳定性方面的效果,虽然本专利说明书表1中给出了权利要求2化合物bis(poc)PMPA的化学半衰期和生物半衰期,但是由于并没有将该化合物与证据II-2中的bis(pom)PMPA进行稳定性方面的直接比较,即没有数据表明证据II-2中公开的化合物的稳定性水平明显低于bis(pom)PMPA,专利复审委员会注意到证据II-2在摘要部分提到:这些bis(pom)衍生物化学不稳定,对血清介导的水解高度敏感,从而限制了其在细胞内药物传递的潜在效用。但是这样的论述仅是笼统地描述,并不是针对具体的化合物结构。并且证据II-2在正文中涉及具体化合物结构时公开了如下内容:bis(pom)PMEA在酸性pH(pH2.0)的缓冲液中是稳定的,据估计半衰期超过24小时。因此,通过口服途径给药时在胃环境中可能是稳定的,因其亲脂性从而迅速吸收(参见证据II-2中文译文第5页最后一段)。由于本发明涉及的是适用于有效地口服传送的核苷酸类似物(参见本专利说明书第1页第3段),可见,在bis(pom)衍生物中存在稳定的结构是可能的,并且由于证据II-2公开的bis(pom)PMPA与具有稳定性的bis(pom)PMEA结构极为类似,根据结构相近性质相同的基本判断原理,其具有一定稳定性也是可能的。因此,本领域技术人员不会认为本专利权利要求2相对于证据II-2中的化合物取得了有利于口服给药的稳定性明显提高的技术效果。
对于对HIV-1的抗逆转录病毒活性方面的效果,一方面,本专利说明书中仅指出了要求保护的PMPA碳酸酯前药化合物相对于PMPA原药的抗病毒活性和细胞毒性以及选择性指数的增加,并且指出这种增加可能是由于碳酸酯前药因亲脂性相对于原药增加而具有良好的渗透到细胞中的能力。由于本专利公开的是IC50、CC50、SI(CC50/ IC50)值,证据II-2中公开的是ED50、IC50、SI(IC50/ED50)值,二者之间试验条件不同,获取的数据形式也不同,并不能进行直接的比较。另一方面,证据II-2中,bis(pom)PMPA前药相对于其原药PMPA也进行了酯化处理,增加了亲脂性,并且证据2明确提示bis(pom)衍生物的抗病毒活性是其相应未修饰化合物的9到23倍。bis(pom)衍生物的细胞毒性也增加了许多,从而改变了这些化合物的治疗指数。另外,由于所采用的XTT试验的不敏感性,这些化合物的实际效果可能会比所给出的数据更高。由此可见,证据II-2中最接近的bis(pom)PMPA前药化合物起到了改善PMPA原药抗病毒活性和选择性的效果,本专利的碳酸酯前药性对于PMPA也改善了抗病毒活性和选择性,但是,本领域技术人员并不会认为本专利的碳酸酯前药相对于证据II-2中最接近的bis(pom)PMPA前药具有明显改善的抗病毒活性和选择性。
基于以上分析可知,本专利说明书中给出的三方面活性数据均对比的是碳酸酯前药与PMPA原药之间的活性效果,而没有给出证据II-2中提到的羧酸酯前药或其他类型前药在上述三方面的活性效果,由于证据II-2也关注了这三方面的效果,并且也指出其所研究的前药化合物在这三方面相对于原药具有明显改善的效果,因此,本领域技术人员不能够认为本专利相对于证据II-2具有实质改进的技术效果,此时,本专利相对于证据II-2实际解决的技术问题仅是提供一种适于口服给药的新的PMPA前药化合物。本专利是通过制备成碳酸酯前药而解决上述技术问题的。因此,判断本专利是否具备创造性的关键就在于现有技术中是否存在制备成本专利的碳酸酯前药来解决上述技术问题的启示。
对此,专利复审委员会认为,在药物化学领域中,采用常规的结构修饰基团尤其是结构接近的取代基类型替换已知前药化合物中的相应基团获得效果相当的替代前药化合物是本领域技术人员解决此类技术问题的惯用手段。本案中,本领域技术人员公知典型前药修饰基团同时包括羧酸酯基(即证据II-2中bis(pom)PMPA的末端修饰情形)以及碳酸酯修饰基团(即本专利权利要求2中的末端修饰情形)(例如参见证据II-18,药物化学总论,教科书,其中表9-19在介绍修饰典型的前药修饰基团时同时提到了上述两种基团,即表9-19中第二栏第2行基团以及第4行基团),二者都是针对药物结构中的羟基进行修饰的,均属于酯类结构修饰基团,并且由于权利要求2中末端的异丙基也是本领域中常见的酯基末端基团,在此基础上,本领域技术人员容易想到采用碳酸酯基团代替证据II-2中的羧酸酯基团对PMPA进行前药修饰,证据II-2中的化合物也是PMPA前药化合物,其原药部分的结构相同,核苷酸部分也具有一个手型中心,本领域技术人员知道其必然具有R和S构型,在本专利没有指出R构型的优势以及分离时所存在的难以克服的技术困难的情况下,本领域技术人员在证据II-2的基础上结合本领域公知常识获得权利要求2的技术方案是显而易见的,权利要求2不具备突出的实质性特点和显著的进步,不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
退一步讲,即使认为本专利的化合物在化学稳定性以及选择性指数上相对于与证据II-2具有改善的作用,本专利权利要求2的技术方案仍然不具备创造性:假设本专利相对于证据II-2实际解决的技术问题就是提供稳定性更高或选择性指数更高的PMPA前药化合物。本领域技术人员清楚,设计和合成前药的目的是为了赋予药物以改善的药代动力学、稳定性或溶解性等有益性质,在证据II-2的羧酸酯前药不稳定时,本领域技术人员有动机通过其他形式的结构修饰寻找稳定性更好的前药化合物。并且由于本领域技术人员公知典型前药修饰基团同时包括羧酸酯基(即证据II-2中bis(pom)PMPA的末端修饰情形)以及碳酸酯修饰基团(即本专利权利要求2中的情形),二者均属于酯类结构修饰基团,性质接近,因此,本领域技术人员在改善前药稳定性而进行结构修饰时,容易想到采用结构差别不大的碳酸酯基团代替羧酸酯基团,以获得新的PMPA前药,并测试其稳定性。本专利表1中的数据反映出了多种结构修饰的化合物的稳定性结果,其中大部分具有一定的稳定性,少部分稳定性较差,这从侧面反映了专利权人通过对所制备的化合物结构进行稳定性测试后即对这些化合物要求了专利保护,这样的简单测试过程并不能使其获得足够的创造性。即便是对于权利要求2的具体化合物来说,其稳定性并不是最优的,而且在本领域技术人员有动机通过结构修饰改善稳定性的情况下,该相对稳定的化合物结构对于本领域技术人员来说也是显而易见的。同理,对于选择性指数等效果来说,证据2已经明确提示通过对膦酸酯基进行修饰时,可以增强抗病毒活性以及提高选择性,本领域技术人员为获得其他选择性更高的PMPA前药,有动机采用类似的结构对膦酸酯基进行修饰,因此,获得权利要求2的技术方案也是显而易见的。
整体来看,证据II-2已经给出了PMPA原药吸收效果不佳的原因以及相应的改进方案,即将PMPA原药中的膦酰基团负电荷掩盖可以增加许多无环核苷膦酸酯的细胞吸收和生物活性。证据II-2通过羧酸酯类前药例如bis(pom)PMPA改善了PMPA前药的细胞吸收、稳定性以及抗病毒活性和选择性,本专利通过碳酸酯类前药也在类似的领域相对于PMPA前药获得了改进的效果,但如前所述,碳酸酯和羧酸酯均是前药修饰的常用基团并且结构类似,因此,它们之间的替换是本领域技术人员在解决获得新的适于口服给药的前药化合物这一技术问题时容易想到的。即便最终能够证明在上述的活性效果例如抗病毒活性或选择性方面,本专利某一化合物在某一数据指标相对于证据II-2中的bis(pom)PMPA有所提高,在证据II-2已经明确提示bis(pom)酯通过增加亲脂性而迅速吸收,并且针对PMPA的bis(pom)酯前要求可以提高抗病毒活性和选择性的情况下,本领域技术人员进行相关测试并从中选择化合物要求保护这一过程是本领域的常规选择,何况所要求保护的化合物并不是各方面数据最优的化合物结构,该过程不能为发明带来创造性。
综上所述,权利要求2相对于证据II-2以及本领域公知常识不具备突出的实质性特点和显著的进步,不具有专利法第二十二条第三款规定的创造性。
权利要求15-18相对于证据II-2的区别除了在于碳酸酯基修饰基团不同外,还在于限定了化合物为R构型化合物,而证据II-2没有公开该构型,由于本领域技术人员公知母药化合物PMPA结构上仅有一个手性中心,其必然存在R和S两种构型,并且也没有证据表明这样的立体拆分存在技术上的任何障碍,因而在前述权利要求2不具备创造性的基础上,权利要求15-18相对于证据II-2结合本领域公知常识也是显而易见的。因此,权利要求15-18不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
2、对于不享受优先权的权利要求7
以证据II-17作为最接近的现有技术,证据II-17公开了bis(poc)PMPA,本专利权利要求7与证据II-17的区别分别在于:取代基R2不同,本专利中一个为甲基、一个为氢,而证据II-17中两个均为氢,由于证据II-17实际上公开了本专利权利要求2的化合物,根据说明书的记载,在活性效果方面,所述证据II-17中的化合物要么优于其他化合物,要么活性大体相当,也就是说,根据说明书记载的内容不能够看出权利要求7所涉及的化合物相对于证据II-17的化合物具有何种有益的技术效果,因此,本专利上述权利要求实际解决的技术问题仅是提供新的PMPA前药化合物。由于权利要求7相对于证据II-17中的bis(poc)PMPA仅是在取代基上进行了常规的结构修饰,这属于本领域中为获得替代的前药化合物而采取的惯用手段,因此,本领域技术人员在证据II-17的基础上获得上述权利要求7的技术方案是显而易见的,不具有突出的实质性特点,不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
3、对于不享受优先权的权利要求12-14、20-21
本专利权利要求12-14、20-21均直接或间接引用权利要求3,正大天晴公司主张在权利要求3相对于证据II-2与公知常识的结合不具备创造性的基础上,上述从属权利要求也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。对此,专利复审委员会认为:以证据II-2作为最接近的现有技术,上述权利要求与证据II-2之间的区别特征除了在于末端的碳酸酯类修饰基团以外,还在于限定了立体构型(权利要求12-14),以及取代基R1不同(权利要求20-21)。如上所述,根据说明书记载的内容不能够看出权利要求12-14、20-21所涉及的化合物相对于证据II-2的化合物具有何种有益的技术效果,因此,本专利上述权利要求实际解决的技术问题仅是提供新的PMPA前药化合物。由于权利要求12-14、20-21相对于证据II-2中的化合物仅是在取代基上进行了常规的结构修饰,这属于本领域中为获得替代的前药化合物而采取的惯用手段,并且本领域技术人员公知母体化合物PMPA结构上仅存在一个手性原子,必然具有相应的R、S构型,这样的立体拆分也不存在明显的技术困难,因此,本领域技术人员在证据II-2的基础上获得上述权利要求12-14、20-21的技术方案是显而易见的,不具有突出的实质性特点,不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
4、对于不享受优先权的27-32
正大天晴公司主张在权利要求1和3不具备创造性的基础上,权利要求27-32相对于证据II-2、II-3结合II-11也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
证据II-11公开了二酰氧基烷基膦酸酯的制备方法,其可以通过膦酰甲氧基核苷酸类似物的二酸(化合物1)与氯甲醚反应得到(参见证据II-11中文译文第3页流程图3):本专利权利要求27和28相对于证据II-11的区别仅在于具体限定了使用 L-CHR2-O-C(O)-OR作为原料而不是证据II-11中的氯甲醚,从而使产物为碳酸酯类取代的PMPA前药,而不是证据II-11中的羧酸酯类。
证据II-3公开了一种制备烷氧基羰基氧基甲基氯化物的方法,其中提到:从氯甲酸一氯甲酯衍生的烷氧基羰基氧基氯甲酯(即RO-COOCH2Cl,R表示直链或支链的低级烷基、环烷基或苯基),被制成前药,作为制造改善口服吸收性的化合物的合成中间体是有用的,并且合成了8个具体化合物,其中实施例9获得的就是异丙氧羰基氯甲酯(证据II-3中文译文全文)。
基于前述理由,本领域技术人员在证据II-2的基础上获得本专利的bis(poc)PMPA化合物是显而易见的,且证据II-3给出了获得bis(poc)PMPA所需原料RO-COOCH2Cl的制备方法,因此,本领域技术人员在证据II-2、II-3以及II-11的基础上获得权利要求27和28的制备方法也是显而易见的。因而,该权利要求27和28不具备突出的实质性特点和显著的进步,不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
从属权利要求29-32进一步限定了反应条件,基于前述理由,该制备方法中的反应路线对于本领域技术人员来说是显而易见的,而从属权利要求29-32限定的各个反应条件均是本领域技术人员进行此类合成反应时的一般选择,并且说明书中也没有提到这些反应条件能够对要求保护的制备方法产生何种的影响,因此,在权利要求27、28不具备创造性的基础上,本领域技术人员获得从属权利要求29-32的技术方案是显而易见的,上述从属权利要求不具备突出的实质性特点和显著的进步,不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
5、对于不享受优先权的从属权利要求11、19、23-25
本专利权利要求11、19、23-25均直接或间接引用权利要求1,刘晓海主张在权利要求1相对于证据III-1结合III-2以及公知常识不具备创造性的基础上,上述从属权利要求也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。对此,专利复审委员会认为上述证据可以作为评价本专利创造性的现有技术使用。
证据III-1公开了如下化合物结构(参见说明书第27页)并且公开本发明化合物的水解产物具有抗病毒活性……(参见说明书第65页第9-22行及相应译文)。
本专利权利要求11与证据III-1的区别在于与磷原子连接的酯基修饰基团不同,本专利是碳酸酯基,而证据III-1中是氨基连接羧基基团。如前所述,本领域技术人员根据本专利说明书记载的内容并不能确认本专利相对于现有技术具有何种改进的技术效果,并且说明书中也没有具体公开权利要求11化合物的抗病毒活性和安全性方面的数据,因此,本专利实际解决的技术问题仍是提供新的PMPA前药化合物。证据III-1公开了对具有膦酸酯结构的核苷酸类似物进行前药修饰的技术方案,其中使用了N原子替代了常规的膦酸酯基中本来的氧,由于氮和氧本身都是常规的杂原子基团,在酯基结构中N和O的性质类似,因此,在药物化合物中氮和氧的相互替代属于本领域为获得替代化合物而采用的常规技术手段,并且根据本领域公知常识,采用碳酸酯替代羧酸酯用于前药修饰是显而易见的,因此,权利要求11相对于证据III-1结合公知常识不具备创造性,继而在III-1结合III-2的基础上以及公知常识也必然不具备创造性,不符合专利法第二十二条第三款的规定。
权利要求19、23-25相对于证据III-1的区别特征除了在于上述酯基结构修饰基团不同以外,还在于B、R1的基团定义不同,以及限定了其中的立体构型。基于类似的理由,由于上述基团的改变都是本领域的常规结构修饰,并且本领域技术人员可以预见上述修饰不会对化合物的活性效果产生实质性的影响,同时证据III-1中也提到了所述化合物具有手型中心,可以具有R、S构型的情形(参见说明书第9页最后一段和第10页第1-2行以及相关译文)。在此基础上,本领域技术人员获得上述技术方案是显而易见的,因此,权利要求19、23-25也不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
综上所述,本专利全部权利要求均不具有新颖性或创造性,应被宣告全部无效,故对于各无效请求人提出的其他无效宣告理由和证据专利复审委员会不再评述。在此基础上,专利复审委员会作出被诉决定:宣告本发明专利权全部无效。
吉联亚公司不服,于法定期限内向本院提起诉讼,其诉称:
一、被诉决定中有关优先权的认定有误。
虽然本专利文本与优先权文件中确实存在被诉决定中所认定的区别,但依据《审查指南》的规定,部分优先权的认定应以具体技术方案,而非具体权利要求为依据。马库什权利要求应被理解为多个并列技术方案的集合,在该范围内排列组合得到的每一个具体化合物都是一个技术方案。因此,核实优先权时,应将本专利权利要求包含的具体化合物与优先权文本中所包含的具体化合物进行对比。如果本专利权利要求中所包含的部分具体化合物与优先权文本中的化合物相重合,则应认定该部分化合物享有部分优先权。因此,在考虑本专利权利要求1、3-14、19-32是否应享有部分优先权时,需要考虑上述权利要求中的具体化合物在优先权文本中是否有所体现。在上述技术方案在优先权文本中已有明确记载的情况下,上述权利要求均可以主张并享有优先权。但被诉决定中将本专利中上述每个权利要求理解为一个技术方案,并在此基础上对本专利上述权利要求是否享有优先权进行核实,该作法系对马库什权利要求的错误理解,相应地,其以此为基础对优先权的核实亦存在错误。
二、权利要求1、3-6、8-10、22和26具备新颖性。
因本专利权利要求1、3-14、19-32享有部分优先权,因此,证据Ⅱ-17不能作为对比文件评价上述权利要求的新颖性,相应地,被诉决定以证据Ⅱ-17作为对比文件认为权利要求1、3-6、8-10、22和26不具有新颖性的认定有误。
三、权利要求2、15-18具备创造性。
被诉决定虽然对于证据II-2所公开内容,以及其与权利要求的区别技术特征的认定无误,但被诉决定认定权利要求2相对于证据II-2在抗病毒活性、生物利用度、稳定性方面都不具有明显改善或提高的技术效果,该认定有误。其中,在抗病毒活性方面,被诉决定中认定因试验条件不同,且获取的数据形式也不同,因此,对其效果不能进行直接比对。但从试验条件而言,因二者所选取的细胞及病毒均相同,故二者试验条件相同。就数据记录形式来看,二者仅是记载的形式不同,但实质内容均相同,分别是抑制浓度和杀死细胞浓度。本专利中对该内容有明确记载,对比文件中虽未明确,但由其表格以及表格下方的记载中可以看出相应信息。基于此,二者的测试数据可以进行比对。而实验数据显示本专利权利要求2在抗病毒活性方面具有预料不到的技术效果。在生物利用度以及稳定性方面,本专利权利要求2与证据II-2同样可以直接对比,且本专利权利要求2具有意料不到的技术效果。
此外,被诉决定中认定羧酸酯基与碳酸酯基是公知的前药修饰基团,但从其所列举的表9-19中的第2行及第4行的基团均并非该两种基团,因此,本领域技术人员并不容易想到采用碳酸酯基替代对比文件中的羧酸酯基,被诉决定上述认定有误。
综上,鉴于本专利权利要求2相对于证据II-2在上述方面均有意料不到的技术效果,故权利要求2具备创造性。基于与权利要求2相同的理由,权利要求15-18亦具备创造性。
四、权利要求7、权利要求12-14、20-21具备创造性。
被诉决定中认定权利要求7相对于证据II-17、权利要求12-14、20-21相对于证据II-2的区别技术特征均是常规技术手段,该认定有误。上述权利要求均具备创造性。
五、权利要求27-32具备创造性。
权利要求27、28是权利要求1、3对应的制备方法,因为被诉决定中认定权利要求1、3不具有新颖性的认定有误,而一旦上述权利要求具有新颖性,其必然具备创造性,因此,其所对应的制备方法亦必然具备创造性。即便权利要求1、3不具有新颖性及创造性,但因本领域技术人员并不会想到需要制备这种产品,且权利要求27、28所限定的技术特征均非常规技术手段,故上述制备方法亦具备创造性。
权利要求29-32分别直接或间接引用权利要求27、28,其附加技术特征并非常规手段,在权利要求27、28具备创造性的情况下,上述权利要求亦具备创造性。
六、权利要求11、19、23-25具备创造性
被诉决定中在评述权利要求11的创造性时所引用的具体化合物及组合方式第三人刘晓海在无效请求中并未提出,因此,专利复审委员会这一评述已超出请求范围。此外,即便可以使用上述化合物及组合方式,被诉决定中所作其技术效果不能直接对比,该作法亦有误。权利要求11具有意想不到的技术效果,且技术手段的相互替代并非常规技术手段,故权利要求11具备创造性。
对于权利要求19、23-25,除与权利要求11相同的理由外,其附加技术特征亦并非常规技术手段,因此,上述权利要求亦均具备创造性。
综上,被诉决定认定有误,请求法院依法予以撤销。
被告专利复审委员会认为被诉决定认定事实清楚,适用法律清楚,程序合法,请求法院依法驳回原告诉讼请求。
第三人奥锐特公司、正大天晴公司、刘晓海认为被诉决定认定事实清楚,适用法律清楚,程序合法,请求法院依法驳回原告诉讼请求。
本院经审理查明如下事实:
本专利是名称为“核苷酸类似物”的第97197460.8的发明专利权,优先权日为1996年7月26日,申请日为1997年7月25日,授权公告日为2008年04月30日,专利权人为吉联亚公司(由吉里德科学公司变更而来)。本专利授权公告时的权利要求书如下:
“1.下式(1a)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或水合物:
A-O-CH2-P(O)(-OC(R2)2OC(O)X(R)a)(Z) (1a)
其中Z为-OC(R2)2OC(O)X(R)a或-OH;
A为抗病毒的膦酰甲氧基核苷酸类似物残基;
X为N或O;
R2独立地为-H 、未取代的或者被1或2个卤素、氰基、叠氮基、硝基或OR3取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C7-C12链烯基芳基、C7-C12链炔基芳基或C6-C12烷基芳基,其中R3为C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基或C5-C12芳基;
R独立地为-H 、未取代的或者被1或2个卤素、氰基、叠氮基、硝基、-N(R4)2-或OR3取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C7-C12链烯基芳基、C7-C12链炔基芳基或C6-C12烷基芳基,其中R4独立地为-H 或C1-C8烷基;条件是,至少一个R不是 H;
当X是O时,a是1,或者当X是N时,a是1或2;
条件是:当a是2而且X是N时,(a)两个与N原子连接的R基团可以一起形成一个含一个氮的杂环或一个含一个氮和氧的杂环,(b)一个与N原子连接的R基团还可以是OR3或者(c)两个与 N 原子连接的R基团可以是-H。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或水合物,具有下列结构:3.权利要求1的式(1)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或水合物:其中B为鸟嘌呤-9-基、腺嘌呤-9-基、2,6-二氨基嘌呤-9-基、2-氨基嘌呤-9-基或其1-去氮杂、3-去氮杂或8-氮杂类似物,或者B是胞嘧啶-1-基;
R独立地为-H 、未取代的或者被1或2个卤素、氰基、叠氮基、硝基或OR3取代的C1-C12烷基、C5-C12芳基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基、C7-C12链烯基芳基、C7-C12链炔基芳基或C6-C12烷基芳基,其中R3为C1-C12烷基、C2-C12链烯基、C2-C12链炔基或C5-C12芳基;
R1为-H、CH3、-CH2OH、-CH2F、-CH=CH2或-CH2N3,
R2独立地为-H或C1-C6烷基;
而R8为-H或-CHR2-O-C(O)-OR。
4.权利要求3的化合物,其中R2为-H。
5.权利要求4的化合物,其中R1为-CH3。
6.权利要求1的化合物,其中R2为-H。
7.权利要求1的化合物,其中一个R2为-CH3,另一个R2为-H 。
8.权利要求1的化合物,其中R3为C1-C6烷基或苯基。
9.权利要求1的化合物,其中R3为-CH3或-C2H5。
10.权利要求1的化合物,其中X是O。
11.权利要求1的化合物,其中X是N,一个R3是-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9。
12.权利要求5的化合物,其中该化合物在与R1相连的碳原子手性中心处是富集的或拆分的。
13.权利要求5的化合物,其中至少大约90%的化合物在标星号的碳原子处是(R)构型。
14.权利要求13的化合物,其中B是腺嘌呤-9-基。
15.权利要求14的化合物,其中每个R是乙基。
16.权利要求14的化合物,其中每个R是异丙基。
17.权利要求14的化合物,其中每个R是3-戊基或新戊基。
18.权利要求14的化合物,其中每个R是叔丁基或异丁基。
19.权利要求5的化合物,其中B是2,6-二氨基嘌呤-9-基。
20.权利要求4的化合物,其中R1是H。
21.权利要求20的化合物,其中B是腺嘌呤-9-基。
22.权利要求5的化合物,其中R是C1-C12烷基。
23.权利要求4的化合物,其中R1是-CH2OH 。
24.权利要求23的化合物,其中B是胞嘧啶-1-基。
25.权利要求23的化合物,其中至少90%的化合物在标星号的碳原子处是(S)构型。
26.权利要求1的化合物在制备用于治疗感染了病毒或处于病毒感染危险之中的患者的药物中的用途。
27.一种制备权利要求(1)中的式(1a)化合物的方法,包括使膦酰甲氧基核苷酸类似物的二酸与 L-CH(R2)OC(O)X(R)a 反应,其中L为离去基团。
28.一种制备权利要求3中的式(1)化合物的方法,包括使式(4)化合物与 L-CHR2-O-C(O)-OR 反应,然后回收式(1)化合物,其中B、R、R1、R2和R8同权利要求3中的定义,而L是离去基团。
29.权利要求28的方法,包括用至少1.0当量的 L-CHR2-O-C(O)-OR进行反应。
30.权利要求29的方法,包括在一种有机碱的存在下、在一种有机溶剂中、在大约4-100℃的反应温度下反应大约4-72小时。
31.权利要求28的方法,其中通过形成盐,使盐沉淀,再回收沉淀出来的盐来回收式(1)化合物。
32.权利要求29的方法,其中用硫酸、磷酸、乳酸或柠檬酸来形成盐。”
针对本专利,奥锐特公司、正大天晴公司、刘晓海先后单独向专利复审委员会提出了无效宣告请求,请求宣告本专利全部无效。其中,奥锐特公司的无效理由是本专利权利要求1-32不符合专利法第二十二条第三款和专利法第二十六条第四款的规定。正大天晴公司的具体无效理由是权利要求1-6、10、12-14、16、22、26-32不享受优先权;权利要求1、26、28-32不符合专利法第三十三条的规定;权利要求1-32不符合《中华人民共和国专利法实施细则》(简称专利法实施细则)第二十条第一款的规定;说明书不符合专利法第二十六条第三款的规定;权利要求1-32不符合专利法第二十六条第四款的规定;权利要求1-6、10、12-14、16、22、26不符合专利法第二十二条第二款的规定;权利要求1-32不符合专利法第二十二条第三款的规定。刘晓海的具体无效理由是权利要求1-32不符合专利法第二十二条第三款的规定;权利要求1不符合专利法第二十六条第四款的规定。
上述无效请求人提交了相关证据,其中:
证据II-2:ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 1993年10月, 第2247-2250页,复印件4页,部分中文译文6页;
证据II-3:JP特开平8-40986A,公开日为1996年2月13日,复印件4页,部分中文译文3页;
证据II-11:J. Med.Chem. 1994, 37, 第1857-1864页,复印件8页,部分中文译文8页;
证据II-17:International Journal of Antimicrobial Agents,Vol.9(1997), 第21-36页,复印件23页,部分中文译文2页;
证据II-18:郭宗儒编著,《药物化学总论》,中国医药科技出版社,1994年1月第1版,第298-314页以及首页、版权页等,复印件29页;
证据III-1:WO9507920A1,公开日为1995年3月23日,复印件10页,部分中文译文6页;
证据III-2:C W Thornber等人,Isosterism and Molecular Modification in Drug Design,《Chem. Soc. Reviews》, 18 (1979),第563-579页,复印件4页,部分中文译文2页;
证据III-3:US4816570A,公开日为1989年3月28日,复印件3页,部分中文译文2页;
专利复审委员会于2012年9月19日向各方当事人发出了口头审理通知书,并于2012年10月18日举行口头审理,各方均委托代理人出席了口头审理。在口头审理中,刘晓海明确指出权利要求6-11的附加技术特征已经在证据III-1或III-3中公开,在权利要求1不具备创造性的基础上,权利要求6-11也不具备创造性。吉联亚公司对此未提出异议,且发表了相应意见。
2012年10月22日、2013年3月19日和2013年5月20日,专利权人分别提交了内容相同的权利要求书修改替换页,其中删除了权利要求2中的“互变异构体”和“水合物”,修改后的权利要求书2为:
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐,具有下列结构:在上述事实的基础上,专利复审委员会作出被诉决定,宣告本专利全部无效。
上述事实有被诉决定、本专利授权公告文本、修改文本及当事人提交的相关证据、庭审笔录在案佐证。
本院认为:
一、被诉决定中有关优先权的认定是否有误。
(一)原告对于马库什权利要求部分优先权的理解是否正确。
原告认为马库什权利要求应被理解为多个并列技术方案的集合,在该范围内排列组合得到的每一个具体化合物都是一个技术方案。因此,核实优先权时,应将本专利权利要求中包含的具体化合物与优先权文本所包含的具体化合物进行对比。如果本专利权利要求中所包含的部分具体化合物与优先权文本中的化合物相重合,则应认定权利要求中该部分化合物享有部分优先权。
原告该主张成立的前提条件是马库什权利要求应被理解为该权利要求范围内所包含的全部具体化合物的集合,其中每个具体化合物均为单独的技术方案。因该前提条件对原告该主张的成立具有直接影响,故本院需首先对该一前提条件进行评述。判断该前提条件是否成立,原则上应从专利法、专利法实施细则、《审查指南》中寻找法律依据,但鉴于上述法律法规对此问题却均未涉及,故本院只能退而求其次从现有法律法规中针对其他同类性质问题的相应作法中寻求参考。
本专利虽为马库什权利要求,但这一问题并非马库什权利要求所特有。该问题的实质在于如何认定专利权利要求与该权利要求范围内所包含的具体实施方式之间的关系,或者说,该范围内所包含的每个具体实施方式是否均应被认定为单独的技术方案。这一情形在具有概括性质的权利要求中普遍存在。例如,一些权利要求中的某一个或几个技术特征会采用上位概念或数值范围概括表示,无论采用上述任一概括方式,上述权利要求中的该一个或几个技术特征均可被认为包括多个可选项,仅就该特点而言,上述权利要求具有与马库什权利要求相同的属性。鉴于此,现有规定中有关概括式权利要求的规定对马库什权利要求的理解具有参考作用。
《审查指南》中以下规定均与概括式权利要求相关,在考虑以下规定的基础上,本院认为,《审查指南》对这一问题持否定态度,即《审查指南》的制定者并不认为概括性质权利要求的每个具体实施方式必然属于单独的技术方案,相应地,此类权利要求亦非当然属于多个并列技术方案的集合。因针对相同情形原则上应适用相同的规则,故该态度同样适用于同为概括式权利要求的马库什权利要求。
1、《审查指南》针对数值范围的相关规定可佐证这一结论。
《审查指南》第二部分第三章3.2.4中,针对包含数值范围的发明或实用新型的新颖性判断有如下规定,“对比文件公开的数值或者数值范围落在上述限定的技术特征的数值范围内,将破坏要求保护的发明或者实用新型的新颖性”,但是如果“上述限定的技术特征的数值或者数值范围落在对比文件公开的数值范围内,并且与对比文件公开的数值范围没有共同的端点,则对比文件不破坏要求保护的发明或者实用新型的新颖性。”
上述规定区分对比文件与要求保护的发明或实用新型之间数值范围的不同对比关系,对新颖性的评价作出了不同规定。其中,如果对比文件的数值范围大于要求保护的发明或实用新型,且并无共同的端点,则对比文件并不破坏该发明或实用新型的新颖性。这一规定很能说明《审查指南》对于概括式权利要求性质的理解。试想,如果数值范围内的每个实施方式均被认为属于单独的技术方案,则只要要求保护的发明或实用新型与对比文件数值范围具有重合的部分,该部分数值所对应的实施方式均应被视为已被对比文件公开,从而不具有新颖性,而不会得出《审查指南》前述规定中的不破坏新颖性的结论。前述规定中显然亦并未将权利要求当然视为并列技术方案的集合体。
不仅如此,在针对数值范围的修改问题上,《审查指南》同样采用这一作法。在《审查指南》第二部分第八章5.2.3.3部分有如下规定,“如果原说明书和权利要求中没有记载某特征的原数值范围的其他中间数值,而鉴于对比文件公开的内容影响发明的新颖性和创造性,或者鉴于该特征取原数值范围的某部分时发明不可能实施,申请人采用具体‘放弃’的方式,从上述原数值范围中排除该部分,使得要求保护的技术方案中的数值范围从整体上看来明显不包括该部分”,这一修改原则上应被认定超出了原说明书和权利要求书记载的范围。试想,如果数值范围每一个具体数值所对应的实施方式均被认定为单独的技术方案,则申请人或专利权人当然有权采用“具体放弃”的方式对其权利要求书进行修改,而不会得出《审查指南》中的上述结论。《审查指南》对这一修改方式的禁止,显然亦说明并未将包含数值范围的权利要求视为并列技术方案的集合体。
2、《审查指南》中针对上、下位概念的相关规定可以佐证这一结论。
《审查指南》第二部分第三章3.2.2中有如下规定,“如果要求保护的发明或者实用新型与对比文件相比,其区别仅在于前者采用一般(上位)概念,而后者采用具体(下位)概念限定同类性质的技术特征,则具体(下位)概念的公开使采用一般(上位)概念限定的发明或实用新型丧失新颖性。……反之,一般(上位)概念的公开并不影响采用具体(下位)概念限定的发明或者实用新型的新颖性”。
上述规定区分上、下位概念的不同情形对新颖性作了不同规定。如果对比文件采用的是下位概念,要求保护的发明或实用新型采用的是上位概念,则对比文件破坏其新颖性。反之,则不破坏新颖性。基于与前文中对于数值范围部分相同的理由,上述规定亦足以反推说明《审查指南》并不认为上位概念所对应的全部具体实施方式均为并列技术方案,而是认为包含上位概念的权利要求原则上在整体上视为一个技术方案。
3、《审查指南》中针对选择发明的相关规定可以佐证这一结论。
《审查指南》第二部分第四章4.3对选择发明作了如下规定,“选择发明,是指从现有技术公开的宽范围中,有目的地选出现有技术中未提到的窄范围或个体的发明。……如果选择使得发明取得了预料不到的技术效果,则该发明具有突出的实质性特点和显著的进步”。
由该规定可知,选择发明是在现有技术已公开的范围中进行选择而得出的发明。例如,其在现有技术已公开的数值范围中选取某个具体数值或范围,或在上位概念中选择一个或几个具体下位概念,或在现有马库什权利要求的可选项中选取一个或几个选择项,从而得出不同于现有技术的发明创造。试想,如果现有技术的数值范围、上位概念或马库什权利要求中可选项均被视为对应若干个并列技术方案,则他人在上述范围内进行任何选择而形成的技术方案必然均已被现有技术公开,从而不具有新颖性。在该技术方案不具有新颖性的情况下,显然不可能具备创造性。但《审查指南》中却规定此类技术方案在具有突出的实质性特点及显著进步的情况下,可能会被授权。这一规定所隐含的前提必然是具有概括性质的权利要求中每个具体实施方式原则上不应被当然视为单独的技术方案。
基于上述分析可知,《审查指南》对该问题显然持否定态度。当然,《审查指南》作为对专利法及《专利法实施细则》更为细化的规范性文件,其中各具体规则并非必然符合专利法的立法精神。但基于以下考虑,本院认为《审查指南》上述作法并未违反专利法立法精神。
之所以作此认定,原因在于专利法所保护的是发明人对其技术方案所付出的智力劳动。对概括式权利要求而言,其中概括的只是各个具体实施方式所具有的共性,但各个具体实施方式除具有共性之外,其通常还具有各自的特性,因该部分内容并未被记载于权利要求中,故该部分内容显然并非专利权人的智力劳动,不属于其技术贡献,不应获得保护。但如果将每个权利要求当然视为其具体实施方式的集合体,视为并列技术方案的集合,则不仅意味着将各具体实施方式所具有的共性作为专利权人的技术贡献,同时亦将其所具有的特性划归到专利权人的技术贡献范围内,这一作法显然使专利权人获得了不应有的利益,不具有合理性。由此可知,权利要求只保护专利权人从各具体实施方式中所概括出的共性,至于每个具体实施方式所具有的特性则不属于权利要求保护范围。
前文中所列举《审查指南》中各具体制度之所以会采用前述作法,亦是在相当程度上基于这一考虑。以上下位概念的新颖性判断为例。上位概念的公开之所以不会破坏采用下位概念的技术方案的新颖性,其原因便在于采用上位概念技术方案公开了各下位概念所具有的共性,但未公开各下位概念的特性。而采用下位概念的技术方案则因为其必然公开了其所对应上位概念的属性,故下位概念的公开会破坏采用上位概念技术方案的新颖性。
同理,对于数值范围而言,当对比文件的数值范围大于要求保护的发明或实用新型时,其虽具备要求保护的发明或实用新型数值范围所体现出的共性,但却不具备其特性,因此,不会破坏其新颖性。但如果对比文件与要求保护的发明或实用新型具有共同的端点,则该端点显然具有要求保护的发明或实用新型数值范围的所有特性,因此,此种情况便足以破坏其新颖性。
除此之外,有关选择发明的规定则更能说明问题。正因权利要求保护的是各具体实施方式所具有的共性,而非特性,才使得某一具体实施方式因其具备创造性的特性而可能被作为选择发明得到保护。而如权利要求被视为若干具体实施方式的集合,该选择发明势必属于对比文件中所公开的内容,从而不具备新颖性,相应地,便无从谈及创造性。
马库什这一概括式权利要求在这一问题上亦无不同,其所保护的亦仅应是各可选项所具有的基本相同的共性,至于各具体选择项同时具有其各自特性,以及该特性使得不同选择项在相配合时可能出现的不同的技术效果,均非专利权人的技术贡献。因此,将马库什权利要求中各可选项中进行不同排列组合最终得出的各具体化合物不能当然视为若干单独的技术方案,马库什权利要求亦并非必然是多个并列技术方案的集合。
此外,马库什权利要求所包含具体化合物数量之巨大亦可从另一角度佐证这一结论。本案诉讼中,本院曾要求原告明确本专利权利要求中所包含具体化合物的数量,原告虽采用各种方式,却仍表示其无法计算出具体化合物的数量。如果专利权人连该范围内包括哪些具体化合物尚且无法确认,那么有何理由将该范围内的全部具体化合物均视为专利权人的技术贡献。而即便该数量可以确定,但各可选项之间进行组合后所得出的具体化合物通常亦为天文数量级别,专利权人显然客观上亦无法知晓其范围内每一个具体化合物,相应地,当然亦无法将每个具体化合物均视为专利权人的技术贡献。
除上述分析外,本院需要强调的是,如果将马库什权利要求当然地视为具体化合物的集合,其可能出现的结果将会与我国以下制度相冲突,而这一冲突足以从另一角度说明对马库什权利要求的这一理解有误。
其一,在马库什权利要求中,从属权利要求的撰写方式将不再有存在必要。
《专利法实施细则》第二十条规定,“权利要求书应当有独立权利要求,也可以有从属权利要求。独立权利要求应当从整体上反映发明或者实用新型的技术方案,记载解决技术问题的必要技术特征。从属权利要求应当用附加的技术特征,对引用的权利要求作进一步限定”。
马库什权利要求的撰写中同样包括独立权利要求与从属权利要求,专利权人通过撰写从属权利要求的方式对独立权利要求进行逐级限定,最后限定为具体化合物。这一作法中对于具体化合物的保护通常是通过撰写从属权利要求以达到。但如果将马库什权利要求视为若干具体化合物的集合,则只要独立权利要求便可将原本属于从属权利要求的全部具体化合物得到保护,这也就意味着从属权利要求不再具有存在的价值。这一结论估计连本案原告亦不会认同。
其二,该领域中将不会存在选择发明。
本院在前文中已提及,选择发明是指从现有技术公开的宽范围中,有目的地选出现有技术中未提到的窄范围或个体的发明。对于马库什权利要求而言,选择发明则应是指发明人在权利要求范围中通过对其中某一个或某几个可选项进行相应选择后所得到的更窄范围的马库什权利要求或者具体化合物。实践中,在马库什权利要求所适用技术领域,选择发明大量存在。但如果将马库什权利要求视为若干并列技术方案的集合,则在该范围内选择的任一具体化合物均会被视为已公开从而不具有新颖性,相应地更不可能具备创造性。这便意味着如原告主张成立,在马库什权利要求所适用技术领域应不再存在选择发明。这一结论估计原告同样不会认同。
基于上述分析,本院所持观点为:马库什权利要求并非必然是若干并列技术方案的集合,除特殊情况下,该权利要求原则上应被视为一个技术方案。在对马库什权利要求进行优先权核实时,原则上应以整个权利要求,而非该权利要求中所包括的具体化合物作为对比依据。据此,原告认为马库什权利要求应被视为若干并列技术方案的集合的理由不能成立,相应地,原告基于此而对马库什权利要求部分优先权的理解有误,本院不予支持。
具体到本案,在无相反证据及理由的情况下,本专利权利要求1、3-14、19-32均不应视为并列技术方案的集合,对上述权利要求的优先权核实应以整个权利要求为比对基础。被诉决定中的相应作法正确,本院予以维持。
(二)本专利权利要求1、3-14、19-32是否应享有部分优先权
专利法第二十九条规定,“申请人自发明或者实用新型在外国第一次提出专利申请之日起十二个月内,或者自外观设计在外国第一次提出专利申请之日起六个月内,又在中国就相同主题提出专利申请的,依照该外国同中国签订的协议或者共同参加的国际条约,或者依据相互承认优先权的原则,可以享有优先权。”
该优先权被称之为外国优先权。外国优先权的设立,目的在于为“希望在多个国家寻求专利保护的申请人提供很大的方便和实际利益,申请人不必在国内和国外同时花时间克服语言障碍经办复杂的手续逐个提出所有的申请。他可以在六个月、十二个月优先权期限内放心地充分考虑有必要在哪些国家寻求保护,又不致因在这个期间该发明创造被公开或因其他人提出同样的申请而授权的可能性”。[1]
优先权制度在为专利申请人在不同国家申请专利提供便利的同时,亦需要避免这一制度为专利申请人带来不应有的利益。优先权制度的法律效果在于对于可享受优先权的专利申请而言,将其优先权日视为申请日。这一法律效果意味着在评价新颖性及创造性时,对比文件的确定应以优先权日,而非申请日为准。但不可否认的是,优先权日到申请日之间毕竟存在时间间隔,在这一期间内,专利申请人有可能对其申请专利的技术方案进行改进并引入新的技术信息,并将加入新的技术信息的技术方案进行专利申请。此种情况下,如仍认为该专利申请可以享有优先权,则会导致该部分新增信息虽产生于优先权日之后,却仍可享受以优先权日为准确定对比文件的效果,这一作法显然会为专利申请人带来不应有的利益,并损害社会公众的利益。
正因如此,专利法第二十九条第一款中作了“相同主题”的限定。对于何为相同主题,立法机关的解释中指出,“两次专利申请中的发明、实用新型或者外观设计的名称相同、技术特征相同、技术方案相同。对于后一申请中超出第一次申请内容的部分,不享受优先权”。[2]
因“相同主题”这一限定的目的在于避免专利申请人在其专利申请中引入优先权日之后的技术信息,故原则上这一判断应采用专利法第三十三条中有关修改超范围的判断规则。也就是说,将专利申请文件中原告主张享有优先权的技术方案与优先权文件相比,如果该部分技术方案中引入了优先权文件中未曾出现过的技术信息,则应认为其与优先权文件并非相同主题,相应地,该部分技术方案亦不享有优先权。
本案中,原告主张权利要求1、3-14、19-32享有外国优先权,因本院前文中已指出,对于优先权的核实应以权利要求,而非该权利要求中所包含的具体化合物为对比依据,故判断上述权利要求是否享有优先权,需以本专利授权文本中的上述权利要求与优先权文件中相应内容进行比对。因原告认可相对于上述权利要求,本专利文本与优先权文本中确实存在被诉决定中所认定的区别,故上述权利要求中的技术方案与优先权文本中的技术方案并未构成相同主题的技术方案。据此,原告认为上述权利要求享有优先权的主张不能成立,本院不予支持。
二、权利要求1、3-6、8-10、22和26是否具备新颖性。
原告主张权利要求1、3-6、8-10、22和26具备新颖性的前提是上述权利要求享有部分优先权。因本院已认定,上述权利要求不享有部分优先权,因此,被诉决定以证据Ⅱ-17作为对比文件评价上述权利要求的新颖性并无不当,在原告对上述权利要求相对于证据Ⅱ-17不具新颖性并无异议的情况下,被诉决定对上述权利要求的新颖性认定正确,本院予以维持。原告认为上述权利要求具有新颖性的主张不能成立,本院不予支持。
三、权利要求2、15-18是否具备创造性。
对于权利要求2,原告主张因本专利试验条件中采用的细胞及病毒与证据II-2相同,故二者具有相同的试验条件。但本院要指出的是,化合物的试验条件并非仅仅包括细胞与病毒两方面,其他试验条件的不同同样会对试验结果产生影响,在现有证据无法看出二者的其他试验条件亦相同的情况下,无论其数据记录形式是否相同,均无法将二者所得实验数据进行直接对比。据此,原告认为应将二者实验数据直接对比的主张不能成立,本院不予支持。被诉决定中有关抗病毒活性的相关认定正确,本院予以支持。
对于对HIV-1的抗逆转录病毒活性方面的效果,本专利说明书中已记载,要求保护的PMPA碳酸酯前药化合物相对于PMPA原药的抗病毒活性和细胞毒性以及选择性指数均有所增加,并且这种增加可能是由于碳酸酯前药的亲脂性所致。证据II-2中可以看出bis(pom)衍生物的抗病毒活性是其相应未修饰化合物的9到23倍,且bis(pom)衍生物的细胞毒性也增加了许多,而由于所采用的XTT试验的不敏感性,这些化合物的实际效果可能会比所给出的数据更高。由此可见,证据II-2中最接近的bis(pom)PMPA前药化合物起到了改善PMPA原药抗病毒活性和选择性的效果。在证据II-2中bis(pom)PMPA前药相对于其原药PMPA也进行了酯化处理,增加了亲脂性的情况下,相对于证据II-2中最接近的bis(pom)PMPA前药,本领域技术人员并不会认为本专利的碳酸酯前药具有明显改善的抗病毒活性和选择性。被诉决定的相关认定正确,本院予以支持。
对于生物利用度方面的效果,在证据II-2中未公开bis(pom)PMPA的具体代谢实验结果,从而无法直接与本专利说明书表1中所给出的权利要求2化合物bis(poc)PMPA的PMPA代谢水平为35.8±15.7%这一结果进行比对的情况下,对于二者的生物利用度的对比需要结合证据II-2及本专利的相关记载进行分析。
由证据II-2公开内容可以看出,将bis(pom)PMEA口服给猴子后,可以在循环中发现约30%的化合物PMEA。与之对应的是,如果给其口服的是PMEA,则在循环中仅有~6%的PMEA,可见,相比而言bis(pom)PMEA具有更高的生物利用度。该证据中还指出导致这一情形的原因在于膦酰基团在生理pH下带负电,这一特性使得这些分子口服给药后细胞内吸收和生物利用度(大鼠中)相对较差。
在此情况下,该证据中给出的解决办法是通过烷基化来掩盖膦酰基团的电荷以提高细胞吸收和生物活性,前述猴子试验即采用了这一方法。因bis(pom)PMPA与bis(pom)PMEA结构极为类似,因此,本领域技术人员可以预测bis(pom)PMPA也可能因为通过烷基化掩盖了母药PMPA上的膦酰基团的电荷而提高了细胞的吸收和生物活性。此外,因poc与pom均为常见的烷基化方式,且并无证据证明二者对于同一化合物的生物利用度有何不同影响,可见,依据现有证据,本领域技术人员无法看出权利要求2的化合物bis(poc)PMPA与证据II-2公开的bis(pom)PMPA在生物利用度方面具有明显改善的技术效果。原告认为本专利权利要求2在生物利用度方面具有意料不到的技术效果的主张不能成立,本院不予支持。
对于稳定性方面的效果,现有证据中同样没有权利要求2化合物bis(poc)PMPA与证据II-2中的bis(pom)PMPA稳定性对比的直接数据,因此亦同样需要结合二者的相关记载综合予以分析。证据II-2摘要部分虽然提到:这些bis(pom)衍生物化学不稳定,对血清介导的水解高度敏感,从而限制了其在细胞内药物传递的潜在效用。但证据II-2在正文中涉及具体化合物结构时却指出bis(pom)PMEA在酸性pH(pH2.0)的缓冲液中是稳定的,据估计半衰期超过24小时。因此,通过口服途径给药时在胃环境中可能是稳定的,因其亲脂性从而迅速吸收。由此可见,bis(pom)PMEA具有稳定性。因最接近现有技术bis(pom)PMPA与bis(pom)PMEA具有极为类似的结构,因此,bis(pom)PMPA亦具有稳定性。同时,因为bis(pom)PMEA的稳定性主要源于其亲脂的特性,而poc亦具有亲脂性,因此,本专利权利要求2的bis(poc)PMPA相对于证据II-2中的化合物在稳定性方面亦并无明显提高的技术效果。原告认为本专利权利要求2在稳定性方面具有意料不到的技术效果的主张不能成立,本院不予支持。
原告主张被诉决定所列举表9-19中的第2行及第4行基团均并非羧酸酯基与碳酸酯基,因此被诉决定有关该两种基团属于公知的前药修饰基团的认定有误,本领域技术人员并不容易想到采用碳酸酯基团替代对比文件中的羧酸酯基团。但无论被诉决定所列举表中是否确实公开该两修饰基团,均不影响该两基团属于常规前药修饰基团这一结论。在两基团均是用于修饰羟基的典型酯类修饰基团,且结构相近的情况下,本领域技术人员容易想到采用碳酸酯基团替代对比文件中的羧酸酯基团,据此,原告的相关主张不能成立,本院不予支持。
综上,原告认为权利要求2具备创造性的理由均不能成立,据此,权利要求2不具备创造性。因原告认为权利要求15-18具备创造性的理由与权利要求2相同,故基于与权利要求2相同的认定,原告认为权利要求15-18具备创造性的主张亦不能成立,本院不予支持。
四、权利要求7相对于证据II-17是否具备创造性。
证据II-17亦公开了bis(poc)PMPA,本专利权利要求7与证据II-17的区别分别在于:取代基R2不同,本专利中一个为甲基、一个为氢,而证据II-17中两个均为氢。依据创造性的判断步骤,在确认该区别技术特征的情况下,需要依据该区别技术特征所起的作用来确定发明实际解决的技术问题。在技术问题的认定中,需要结合考虑技术效果。因基于本专利说明书的记载,无法看出权利要求7所涉及化合物的技术效果优于证据II-17的化合物,因此,本专利权利要求7实际解决的技术问题是提供一种新的PMPA前药化合物。在本专利权利要求7与证据II-17仅是取代基R2不同,而本专利权利要求7仅是对取代基进行常规结构修饰的情况下,本领域技术人员在证据II-17的基础上获得上述权利要求7的技术方案是显而易见的,不具有突出的实质性特点,不具备创造性。原告的相关理由不能成立,本院不予支持。
五、权利要求12-14、20-21相对于证据II-2是否具备创造性。
本专利权利要求12-14、20-21均直接或间接引用权利要求3,上述权利要求与证据II-2之间的区别特征在于:上述权利要求中的化合物均采用的是碳酸酯类修饰基团,且权利要求12-14限定的立体构型,以及权利要求20-21限定的取代基R1与证据II-2不同。
在针对权利要求2的创造性评述中,本院已认定,本专利中的碳酸酯类修饰基团取代羧酸酯基并不会使得本专利相对于证据II-2体现出更好的技术效果。至于取代基R1的不同,以及对立体构型的具体限定,则由本专利说明书中亦无法看出上述不同足以使本专利权利要求12-14、20-21相对于证据II-2具有更好的技术效果。据此,相对于证据II-2,上述权利要求实际解决的技术问题在于提供一种新的PMPA前药化合物。
在上述区别技术特征中,上述权利要求中的碳酸酯类修饰基团与证据II-2中的羧酸酯基,均是本领域技术人员公知的典型前药修饰基团,且均是用以修饰羟基的酯类结构修饰基团。本专利权利要求20、21对于取代基的修饰亦是常规结构修饰。对于立体构型的不同,本领域技术人员公知母体化合物PMPA结构上仅存在一个手性原子,必然具有相应的R、S构型,采用本专利权利要求12-14中的立体构型对本领域技术人员亦容易想到。据此,本领域技术人员在证据II-2的基础上获得上述权利要求12-14、20-21的技术方案是显而易见的,不具有突出的实质性特点,不具备创造性。原告认为上述权利要求具备创造性的主张不能成立,本院不予支持。
六、权利要求27-32是否具备创造性。
因本院已认定权利要求1、3不具备新颖性,故原告认为因权利要求1、3具备新颖性及创造性,其所对应的制备方法权利要求27、28必然具备创造性的主张不能成立。同时,权利要求1、3不具备新颖性意味着其为已知化合物,本领域技术人员当然可能想到制备该已知化合物。而本专利权利要求27和28相对于证据II-11的区别仅在于具体限定了使用 L-CHR2-O-C(O)-OR作为原料而不是证据II-11中的氯甲醚,从而使产物为碳酸酯类取代的PMPA前药,而不是证据II-11中的羧酸酯类。在证据II-3给出了获得bis(poc)PMPA所需原料RO-COOCH2Cl的制备方法,且本领域技术人员在证据II-2基础上获得本专利bis(poc)PMPA化合物是显而易见的,故本领域技术人员获得权利要求27和28的制备方法也是显而易见的。该权利要求27和28不具备突出的实质性特点和显著的进步,不具备专利法第二十二条第三款规定的创造性。
权利要求29-32的附加技术特征仅在于限定了具体反应条件,因这些反应条件均是本领域技术人员进行此类合成反应时的常规选择,在无法看出这些反应条件足以带来意料不到技术效果,且其引用的权利要求27、28不具备创造性的情况下,本领域技术人员获得从属权利要求29-32的技术方案无需创造性劳动,权利要求29-32不具备创造性。
七、权利要求11、19、23-25是否具备创造性。
原告主张,被诉决定中在评述权利要求11的创造性时所引用的具体化合物及组合方式第三人刘晓海在无效请求中并未提出,因此,专利复审委员会这一评述已超出请求范围。此外,即便可以使用上述化合物及组合方式,但被诉决定中认定其技术效果不能直接对比,该作法有误。权利要求11具有意想不到的技术效果,且技术手段的相互替代并非常规技术手段。故权利要求11具备创造性。
本院认为,在口审过程中,刘晓海明确权利要求11的附加技术特征已经在证据III-1或证据III-3中公开,即其主张使用上述证据中的内容来评述权利要求11的创造性,而原告亦未对此提出异议,且陈述了相关意见。故被告在被诉决定中使用证据III-1中公开的化合物来评述权利要求11的创造性并无不当。
本专利权利要求11与证据III-1的区别在于与磷原子连接的酯基修饰基团不同,本专利是碳酸酯基,而证据III-1中是氨基连接羧基基团。在依据现有证据无法看出本专利权利要求相对于该现有技术具有更为有益技术效果的情况下,本专利实际解决的技术问题是提供新的PMPA前药化合物。证据III-1中虽然使用N原子替代了常规的膦酸酯基中本来的氧,但氮和氧本身都是常规的杂原子基团,且在酯基结构中性质类似,因此在药物化合物中氮和氧的相互替代属于本领域为获得替代化合物而采用的常规技术手段。在此情况下,本领域技术人员结合公知常识容易想到采用碳酸酯替代羧酸酯,据此,权利要求11相对于证据III-1结合公知常识,以及III-1与III-2及公知常识的结合不具备创造性,原告认为权利要求11具备创造性的主张不能成立,本院不予支持。
权利要求19、23-25相对于证据III-1的区别特征除在于上述酯基结构修饰基团不同以外,还在于B、R1的基团定义以及其中的立体构型。鉴于上述基团均是本领域常规结构修饰,通常不会对化合物的活性效果产生实质性的影响,且证据III-1中也提到了所述化合物具有手型中心,可以具有R、S构型的情形。据此,本领域技术人员获得上述权利要求中的技术方案显而易见,权利要求19、23-25不具备创造性。
综上,原告的诉讼请求缺乏事实和法律依据,本院不予支持。依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定,本院判决如下:
驳回原告吉联亚科学股份有限公司的诉讼请求。
案件受理费人民币一百元,由原告吉联亚科学股份有限公司负担(已交纳)。
如不服本判决,原告吉联亚科学股份有限公司可于本判决书送达之日起三十日内,被告中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会、第三人上海奥锐特实业有限公司、正大天晴药业集团股份有限公司、刘晓海可于本判决书送达之日起十五日内向本院提交上诉状,并按对方当事人人数提交副本,同时交纳上诉案件受理费人民币一百元,上诉于中华人民共和国北京市高级人民法院。
审 判 长 芮松艳
审 判 员 张晰昕
人民陪审员 蒋莉莉
二○一六年九月二十七日
法 官 助 理 周文君
书 记 员 宋云燕
[1] 参见全国人大常委会法制工作委员会经济法室编著 《<中华人民共和国专利法>释解及实用指南》 中国民主法制出版社,2012年8月第1版,第85页。
[2] 参见全国人大常委会法制工作委员会经济法室编著 《<中华人民共和国专利法>释解及实用指南》 中国民主法制出版社,2012年8月第1版,第86页。
原标题:《裁判赏析 | 马库什权利要求的性质》
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