上海科学家在《自然》发表癌症新疗法：胆固醇不全是个坏东西

胆固醇并不总是个坏东西。

3月17日，上海科学家发表在国际顶尖学术期刊《自然》（Nature）的一篇论文显示，提高CD8⁺T细胞中的胆固醇含量，能增强其杀伤能力，治疗癌症。CD8⁺T细胞是人体免疫系统“派出”的“杀手”，直接用于杀伤肿瘤细胞。

胆固醇可增强“杀癌细胞”活性

该研究显示，一种小分子药物Avasimibe，就能够提高CD8⁺T细胞中的胆固醇含量，且该药物对人体的安全性已经得到证实，但其治疗癌症的创新应用是首次被发现。该药物如果与其他肿瘤免疫药物联用，治疗效果更佳。这引起了很多制药公司的兴趣。

小鼠实验证实，除了使用药物Avasimibe，移植或回输经过基因改造的“特种”杀手细胞，也能产生相似的治疗效果。

上海科学家本次发表的论文标题为《通过调节胆固醇代谢增强CD8+ T细胞的抗肿瘤反应》（Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolis），由中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所许琛琦研究员课题组和李伯良研究员课题组合作完成。

3月17日，许琛琦告诉澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者，就Avasimibe的创新应用等，研究人员已经向国家知识产权局申请了专利保护。

在传统的癌症治疗中，人们使用化学药物或者放射性物质，来杀死癌细胞，或者手术切除肿瘤组织。现在新的治疗方法是用人体自身的免疫系统，识别和杀死肿瘤细胞，被称为肿瘤免疫疗法，是治疗癌症的第四种武器，其疗效比较广谱（指对很多种微生物、致病因子或疾病有效）。来自于人体自身的“杀手”细胞，在与肿瘤细胞接触的界面上形成一个免疫突触，像一个触手牢牢抓住肿瘤细胞，注入毒素和颗粒酶等物质，造成肿瘤细胞的死亡。

研究人员测试了小鼠黑色素瘤原位模型、肺部转移模型、小鼠原位肺癌模型，以及李斯特菌的感染模型，发现当“杀手”细胞质膜的胆固醇含量被提高时，其杀伤能力增强，患癌小鼠的生存时间延长，小鼠体内的细菌也被更多地清除。

高分辨率显微镜显示，其原因是当细胞膜胆固醇含量上升时，“杀手”细胞的免疫突触会更快地形成，从而更快、更多地释放毒素等物质。

胆固醇在细胞内的代谢分为四个过程：吸收、外排、合成、储存。胆固醇酯化酶（ACAT1）能够促进细胞中胆固醇的储存。研究人员发现，当抑制CD8

T细胞中的ACAT1活性时，其细胞质（注：细胞内）和细胞膜上的胆固醇含量开始上升。

药物Avasimibe能够精准地抑制ACAT1的活性，减少细胞内胆固醇的储存，所以曾被设计成抗动脉粥样硬化等心血管疾病的药物。2002年，该药物在辉瑞（Pfizer）制药公司进入三期临床试验，但2003年10月，该公司披露的信息显示，试验失败。不过，根据临床试验流程，Avasimibe能够进入三期临床试验，已经证明其能够安全地用于人类疾病的治疗。

小鼠实验证实，Avasimibe与抗PD-1的肿瘤免疫药物联用时，杀伤肿瘤细胞的效果更明显。抗PD-1药物能够抑制肿瘤细胞的“逃逸”，帮助“杀手”细胞识别、找到肿瘤细胞，而Avasimibe则增强“杀手”的威力。

研究人员表示，目前他们正在增加更多的人体细胞学实验，并以ACAT1为靶点，开展更多的研究。

中国工程院院士、东方肝胆外科医院教授王红阳表示，许琛琦等研究组新发表的研究，从代谢的角度，寻找癌症治疗的新方法、新机制，有重要的借鉴意义。

许琛琦表示，免疫治疗在肿瘤治疗上具有一定广谱性。而从目前的研究来看，基因突变越多的，肿瘤免疫治疗的效果越好，黑色素瘤、肺癌等肿瘤的突变较多，因此免疫治疗的运用也比较广。

许琛琦强调，人体细胞中的胆固醇不等于血液中的胆固醇，血液中胆固醇高也不代表细胞中胆固醇高。要提高细胞中胆固醇的含量，还是要通过药物。

许琛琦非常担心公众误解，他举例说，2012年12月，其研究组在《自然》发表论文，揭示了钙离子（Ca

）能调节细胞膜磷脂电荷，从而激活T细胞受体，调节免疫功能。该论文发表后，不少公众咨询，“要增强免疫力，是不是应该补钙？”对此，许琛琦表示，此钙非彼钙，通过饮食补充，可能无效。

“胆固醇也是一样，所以千万不要因为我们的这个研究成果，大家就去吃胆固醇食物抗癌。”许琛琦说。