章鱼也是天然转基因？北大研究人员：其变色基因或源自细菌

一个令人惊讶的消息是，章鱼小丸子可能是转基因食品，烤鱿鱼和酱爆乌贼可能也是。原因在于，从数亿年前开始，章鱼、鱿鱼和乌贼就可能是转基因动物了。

日前，科学家们在研究章鱼、乌贼、鱿鱼等头足类动物梦幻般的彩虹体色时发现，相关基因在数亿年以前，可能是从细菌中，漂移到了章鱼、乌贼和鱿鱼体内。

该论文近日发表在《现代生物学》（Current Biology）上，并被选为封面文章。该论文的通讯作者是北京大学生命科学学院研究员谢灿。

当然，科学家们也提醒，相反的过程——该基因从章鱼中平移到细菌中，也同样有可能。研究人员正在寻找新的证据，以彻底解开这一谜题。

基因漂移

谢灿带领的研究团队与合作者在论文中关注的基因是Reflectin（反射素）。

13年前，2004年，人类第一次在夏威夷短尾鱿鱼中发现了Reflectin基因，并指出，它与头足类动物的绚丽体色有关。在当时所有的已知基因中，人们仅在同是头足类动物的欧洲乌贼的基因组中，找到一个Reflectin的“兄弟”。

其后十多年，人们陆续在其他头足类动物中也找到了该基因，但奇怪的是，该基因似乎仅存在于头足类动物中，其起源成谜。

直到谢灿等人在一种细菌——费氏弧菌中有了新的发现。

头足类动物墨鱼的Reflectin基因被称为SoRef2（GenBank:HE687200.1)，其长度长达数百碱基对（bp，用于表征基因的长度）。其中一个24碱基对的基因片段引起了谢灿等研究人员的注意。通过数据库检索和序列比对，他们发现，这一基因片段竟然与费氏弧菌（V. fischeri）基因组中的一些片段极为相像，其相似度超过了90%。

费氏弧菌是海水中大量存在着的一种发光细菌，目前被人类应用在污染物监测以及病原检测中。当鱿鱼等头足类动物接触海水时，这些细菌就开始定居、共生在鱿鱼等动物体表的特定部位，形成发光器官。而鱿鱼等动物可以控制其发光强度，隐身或交流信息。

研究人员发现，费氏弧菌中前述基因片段所在的基因，是TnlB、TnlD基因。

细胞实验结果显示，时至今日，这些基因仍然可以自动从基因组上切离，自动发生转移。大约5%–10%的实验细胞中发生了这一过程。

TnlB、TnlD基因编码产生的蛋白，具有转座酶功能。转座酶能帮助基因片段在生物体基因组上跳跃、平移。一些病毒在感染人后，其基因片段会插入人体基因组，永久留存。其中就有转座酶的功劳。

TnlB、TnlD基因都位于费氏弧菌的质粒pKB1A97-67上。质粒如同一艘船，运载着大量基因，可以穿梭在不同的细胞之间。它的形状像一个项链。它是现代生物学转基因实验中最常用的工具之一。

谢灿等人根据上述信息，提出了Reflectin基因起源于共生细菌的水平基因转移假说：他们认为，费氏弧菌在与鱿鱼等头足类动物共生的过程，其TnlD等基因漂移到了这些海洋生物体内。在漫长的生物演化过程中，TnlD基因中的某些片段，比如前述24碱基对基因片段，由于某些特殊的性质，深受头足类动物的青睐，因而在自然选择中被保留下来。这些幸存下来的基因片段，经过多次扩增、重复，逐渐演变成了今天头足类动物特有的Reflectin基因。

谢灿告诉澎湃新闻，这一演化过程的细节已经湮没在历史中了，但他们还是找到了不少线索来还原这一过程。比如，费氏弧菌的TnlD基因中除了上述24碱基片段以外，TnlD基因的其他片段也散落在头足类动物如加州双斑蛸（O. bimaculoides）的基因组中，它们如同一个个不可磨灭的足迹，向人们展示着，在远古时代，这一基因是如何从细菌中漂移过来的。

类似的基因漂移现象，在自然界中并不罕见。其过程与人们常说的转基因非常相像。

据澎湃新闻此前报道，2015年，比利时科学家首次发现，红薯居然是一种转基因食品。该论文发表在国际学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）上。研究人员发现，在漫长的进化过程中，红薯被一种细菌——土壤农杆菌，天然地转基因了。一段基因从细菌中平移到了红薯中，并一直被传承至今。

2017年8月21日，中国和德国科学家合作，率先确定红薯祖先种被天然地转基因的时间，大约是在一百万年前。

但细菌转入红薯中这些基因的功能目前仍不清楚。

尽管如此，红薯的食用安全性已久经考验：因为人类食用红薯的历史已接近一万年。而大约四百年前，中国开始种植和食用红薯。

发现组装蛋白质分子机器的神奇药水

拟态章鱼被称为“伪装大师”、“外星生物”，它拥有令人惊叹的高超伪装术，可以快速地变换体色和形状，化身为岩石、海藻，进行隐蔽；夏威夷短尾鱿鱼有着令人目眩神迷的彩虹一样绚丽的体色。而这两种现象中的颜色变化，都跟Reflectin基因编码产生的反射素蛋白有关。

一个个反射素蛋白集聚形成蛋白复合体，然后继续叠合成片层，成为像是银白色反光板，反射率极高；同时，又像单反相机镜头上的镀膜，光线在不同片层间反射、折射，然后发生干涉，从而增加了透光率，同时又能产生虹彩。这种结构被称为布拉格反射器或布拉格反射镜。

人类相机镜头上的布拉格反射镜结构由半导体材料制成，而鱼类或鸟类则使用化学晶体，如嘌呤的结晶，来充当它们的布拉格反射镜，不经意间反射出绚丽的颜色。嘌呤与人类的痛风有关。

但鱿鱼、章鱼的布拉格反射镜是“精肉”做的。

13年前，人类首次揭开这一谜底。

2004年1月，Wendy J.Crooks等人首次从夏威夷短尾鱿鱼中分离，并鉴定了反射素蛋白的基因。Crooks等人在论文中写到，反射素蛋白这一罕见的蛋白质反射器，是自然界生物制造的纳米光学元件的典范。但反射素蛋白是如何组装成反射器的？他们当时未能解开这一秘密。

Crooks等人在论文中表示，研究人员对反射素蛋白反射器组装过程的解析，将启发人们更好地合成纳米光学元件，比如，将反射素蛋白反射器与人工光学薄膜联用，来提高光学元件的效率。

13年后，2017年，谢灿及其合作者首次观察到了反射素蛋白反射器的组装过程。他们报道了反射素蛋白的电镜结构，观察到反射素蛋白集聚形成的两种蛋白复合体，以及进一步组装成更高级结构的过程。

人们此前一直希望使用反射素蛋白来制造生物光学薄膜，但遇到的难题之一是，反射素蛋白难溶于水，难以表达和提取。Crooks等人当时就发现，反射素蛋白的氨基酸组成非常特别，其中酪氨酸、甲硫氨酸、精氨酸和色氨酸等罕见的氨基酸在该蛋白中占比57％。这或许是其难溶于水的原因之一。

谢灿及其合作者在尝试了一系列实验条件后，他们发现，极其微量的（0.01-0.05%）十二烷基硫酸钠（SDS）就可以解决反射素蛋白溶解度的难题，同时保留完整的天然结构。

此外，他们筛选到一系列化学试剂，如咪唑、组胺、5-羟色胺、章鱼胺等。这些化学分子能够按照不同的速度，诱发反射素蛋白有序地组装成不同的片层结构。其诱发的速度从数秒、数小时到数天不等。

更令人惊讶的是，他们发现，Reflectin基因中前述24碱基对基因片段，能编码产生一个由8个氨基酸组成短肽。这一短肽非常特别，如同完整的反射素蛋白一样，也能进行有序地组装，并接受前述化学试剂的调控。谢灿等人将其命名为原肽（protopeptide）。

谢灿说，原肽如同一粒种子，不仅代表了Reflectin基因的起源，同时也是反射素蛋白有序组装和头足类绚丽色彩变化的根源所在。

谢灿希望把原肽和前述含苯环的化学试剂，一同开发成研究工具或技术，精确而且可逆地操控蛋白质有序组装的过程，应用于生物学研究。因为在生物体内一个常见的现象是，一个个的蛋白质分子，往往要组装成复合体后，才发挥其功能。

谢灿希望在解开章鱼变色奥秘的基础上模拟这一过程，并开发出具有特殊光学性质的生物材料，甚至实现动态的变色和隐形，如变色和隐形机器人。

谈及为什么研究Reflectin基因，谢灿告诉澎湃新闻，他一直对章鱼的变色、伪装和隐形现象感兴趣，但如何从分子层面上理解这一现象，而且，缺乏色彩视觉（色盲）的章鱼是如何在彩色环境中成功隐身的，这都是未解之谜。他认为Reflectin基因是解答这两个问题的关键。

但他第一次看到反射素蛋白的序列时的感觉是：这样的蛋白质为什么能在世界上存在？它只是一些简单的不断重复的氨基酸序列组成的，而且是几乎肯定会导致自组装。

研究团队在基因组数据库检索后发现，这一基因家族仅存于头足类动物中。这在物种演化上非常罕见。

这些反常都令谢灿更加好奇：Reflectin基因是从哪里来的，它编码的蛋白质有什么奇特的性质？

在和合作者一同研究了五年之后，他们才取得了突破性进展，发现了该论文中研究成果。

北京大学生命科学学院博士生管哲以及蔡甜甜为该论文共同第一作者。清华大学教授王宏伟、北京大学生命科学学院研究员罗述金、北京大学生命科学学院教授纪建国、北京大学化学与分子工程学院教授夏斌、北京大学化学与分子工程学院教授来鲁华、北京大学工学院研究员王启宁、中科院生物物理所研究员蒋太交以及北京计算科学研究中心研究员刘海广参与了该课题的研究工作。

2015年11月17日，谢灿带领的研究团队在国际学术期刊《自然•材料》（Nature Materials）在线发表标题为《一个磁性蛋白生物指南针》（A magnetic protein biocompass）的研究论文，称发现了磁感应受体MagR。这一发现被认为可能是磁感应研究领域数十年来最新颖的成果之一。