港大医学院发现黑色素瘤血管生成及转移的全新机制

SOX10-DEPDC1B-SCUBE3调控通路促进黑色素瘤的血管生成和转移

(原新闻稿已于4月4日发布)

香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）的研究团队发现了新的调控黑色素瘤血管生成和转移的分子通路。是项研究结果为黑色素瘤是如何通过分泌促血管生成因子诱导血管生成，从而进行转移和恶化提供了新的见解，有助促成新的治疗方向。这些发现已在著名跨学科科学期刊《先进科学》（Advanced Science）上发表 (按此浏览期刊文章）。

研究背景

恶性黑色素瘤是一种高度侵袭性的癌症，占整体皮肤癌死亡个案超过八成。黑色素瘤的高死亡率主要归因于晚期发病、耐药和癌细胞转移。早期皮肤黑色素瘤可以通过手术治愈，生存率高达98%。然而美国癌症协会提供的统计数据显示，一旦黑色素瘤发生转移，其生存率将降至27%1。这转变会激活致癌基因的表达，从而增加促血管生成因子的分泌，促成血管生成，并促使癌症转移。虽然目前针对已广受认识的促血管生成因子VEGF及其受体的治疗药物，已显示出明显的抗肿瘤功效，惟其耐药性却大大减低了长期疗效。此外，黑色素瘤具有高度的异质性，其细胞亚群表达大量其他促血管生成因子，这些因子同样能促成黑色素瘤的血管生成和转移。因此，识别新的血管生成调节因子非常重要，有机会为转移性黑色素瘤提供新治疗方向。

研究方法和发现

是项研究利用黑色素瘤细胞系和小鼠模型进行体内肿瘤生成和转移试验。研究团队发现，在皮肤黑色素瘤中，一个致癌基因DEPDC1B的高表达与患者的低生存率有显著关系，并与黑色素瘤生长和转移中的一个显著致癌因子SOX10的表达成正比关系。与此一致的是，研究发现DEPDC1B为SOX10的直接下游靶点，且介导其部分致癌活性。另外，DEPDC1B所介导从而增强的黑色素瘤转移能力，是通过分泌促血管生成因子SCUBE3而造成的，证明了SCUBE3是促进血管生成的关键。在分子机制上，DEPDC1B通过与泛素连接酶CDC16的竞争性结合来调节SCUBE3蛋白的稳定性，从而防止SCUBE3发生降解。重要的是，SOX10、DEPDC1B和SCUBE3的表达与黑色素瘤晚期的血管密度呈正比关系。综上所述，是项研究结果揭示了一个新的SOX10-DEPDC1B-SCUBE3调控通路，它促进了黑色素瘤的血管生成并推动了其转移性进展，表明针对分泌出来的SCUBE3蛋白或可作为治疗转移性黑色素瘤的方向。

研究团队已经解开了一个新的致癌机制，就是DEPDC1B在SOX10的下游发挥致癌功能并促进黑色素瘤的血管生成和转移。DEPDC1B可与胞质内的CDC16产生互相竞争的作用，从而阻止SCUBE3的泛素化和降解，使稳定的SCUBE3蛋白能够从黑色素瘤细胞中分泌出来，以促成血管生成，并进一步促进黑色素瘤生长、生存和转移。

研究意义

是项研究的首席研究员、港大医学院生物医学学院副教授张知恒博士表示：「我们的研究结果表明DEPDC1B和SCUBE3可以用来当作诊断和预后的标记，以改善对疑似恶性黑色素瘤患者的临床评估。因为分泌出来的SCUBE3蛋白可成为标靶，有助设计药物，包括生产针对SCUBE3蛋白的中和抗体药物，以干预黑色素瘤的生长、血管生成和转移。考虑到DEPDC1B在其他癌症中同样具有致癌性，我们的研究也对DEPDC1B参与稳定其他分泌蛋白，从而促进其他类型肿瘤的血管生成和转移，具有更广泛的启发意义。」

研究团队

该研究由香港大学李嘉诚医学院生物医学学院副教授张知恒博士领导，并担任通讯作者。第一作者是生物医学学院博士生胡凤小姐，并由方祈安小姐、张佩丽女士、梁睿先生、李子惠小姐和杨鑫涛博士提供协助。其他合作者包括香港大学泛组学科研中心的Rakesh Sharma博士、香港大学李嘉诚医学院临床医学学院麻醉学系名誉助理教授刘艾佳博士，以及香港大学李嘉诚医学院临床医学院病理学系临床副教授叶品正博士。

鸣谢

是项研究得到香港研究资助局优配研究金（GRF-17114817）和香港特别行政区政府食物及卫生局医疗卫生研究基金（HMRF-07183796）的支持。

1 American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2022. Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2022.