第二款进口新冠口服药获批上市，默沙东能缓解辉瑞药紧缺困局吗？

·12月30日，南方医科大学临床医学学士、科普博主庄时利和在认证微博上表示，Ⅲ期临床试验和真实世界研究中的有效率数据显示，Molnupiravir的效果不如Paxlovid，在各个国家和地区，其实际用量小于Paxlovid。但它的优势在于没有Paxlovid那么多药物冲突，对慢病人群更友好。他认为，多一个选择是好事。

继美国辉瑞公司的Paxlovid、河南真实生物科技有限公司的阿兹夫定之后，中国国内第三款、也是第二款进口新冠口服小分子药物获批上市。

中国国家药品监督管理局官网显示，12月29日，国家药监局根据《药品管理法》相关规定，按照药品特别审批程序，进行应急审评审批，附条件批准美国默沙东公司新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊（商品名称：利卓瑞/LAGEVRIO）进口注册。据称，莫诺拉韦胶囊（Molnupiravir）为口服小分子新冠病毒治疗药物，用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染（COVID-19）患者，例如伴有高龄、肥胖或超重、慢性肾脏疾病、糖尿病、严重心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、活动性癌症等重症高风险因素的患者。患者应在医师指导下严格按说明书用药。

国家药品监督管理局应急附条件批准默沙东公司新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊进口注册。图片来源：国家药品监督管理局官网

上海市药学会曾对这款药作过介绍，Molnupiravir最初并非为新冠病毒研发的药物，而是一种广谱的抗病毒药物，为治疗流感病毒而设计，并且已经表现出较好抗流感病毒的活性。全球新冠病毒的暴发后，这款药物被发现对冠状病毒有着很好的活性，才开始被用于新冠病毒感染治疗的研发。Molnupiravir最早于2021年11月在英国获批上市，是全球首款获批的新冠口服药。

12月30日，默沙东方面对媒体介绍，该药物在国外一次需服用4粒，1天服用2次，每5天为一个疗程，正式应用于中国临床的时间尚未确定。该药物在国内的定价也还未确定，其在美国的价格为700美元一疗程，约合人民币5000元。默沙东方面表示，关于该药物是否以及何时进入中国的国家医保目录，以政府发布的信息为准。

让新冠病毒复制出错

与阿兹夫定相同，Molnupiravir作用的靶点是RNA聚合酶（RdRp），但其作用机理与前者大不相同。据美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传学博士周叶斌介绍，Molnupiravir是核糖核苷类似物的前药，可以“以假乱真”，扰乱新冠病毒的复制。所谓核糖核苷类似物，即在化学结构上和核糖核苷形似的物质，而非真正的核糖核苷。核糖核苷是核糖核酸的一部分，多个核糖核酸聚集在一起就是RNA，“作为RNA病毒，新冠复制时需要以核糖核酸为原料构建新的RNA基因组。核糖核苷类似物可以在这个过程中取代含正常核糖核苷的核糖核酸，但因为它是个冒牌货，不能发挥正常功能，就把病毒复制的道路给堵死了。”

Molnupiravir诱导的新冠病毒RNA突变机制的模型。图片来源：Nature

从理论上讲，核糖核苷类似物可以“诱骗”病毒进行错误的复制，最终合成没有传染性的假病毒。但周叶斌指出，要将它做成有效的药物，还需要考虑药物在体内能够达到的浓度。解决这个问题的办法是对药物进行化学修饰，制成“前药”。前药本身抑制病毒的能力可能不高，但在吸收等方面具有很好的特性，在人体内可以被代谢成真正起作用的活性部分。据他介绍，Molnupiravir的活性成分是EIDD-1931，如果直接把EIDD-1931做成药吃下去，没法在人体内达到有效的浓度。所以科学家在EIDD-1931的基础上合成了Molnupiravir，进入人体后，实际起作用的会是EIDD-1931。

由于其作用机制，Molnupiravir的突变风险遭争议。“Molupiravir的机理是让病毒在复制过程中积累大量突变，说白了就是突变死病毒。但万一病毒没死怎么办？是不是就搞出了更多突变病毒？”周叶斌解释。

周叶斌指出，“从临床试验的病毒测序结果看，Molupiravir确实让病毒发生了突变，不过安慰剂组也有突变发生。使用的人越多，特别是并不需要该药的人——比如打过疫苗、重症风险不高的人，新冠病毒接触到Molupiravir的机会越多，突变出事的风险也越大。口服药还有一个病人不一定按计划服药的问题。Molupiravir应该是连续吃5天，万一有人少吃几天或者无必要地多‘嗑’几片，都会影响病毒突变风险。”

对此，在FDA对于Molupiravir的专家听证会上，多位专家给出的意见是：将Molupiravir限制用于高危人群，孕妇和青少年最好不使用。

有效性从50%降至30%，不能降低疫苗接种后患者的住院和死亡率

默沙东于2022年12月16日发布新闻稿称，Molnupiravir 的Ⅲ期临床研究报告已在线发表于国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》。该Ⅲ期MOVe-OUT（NCT04575597）临床试验是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究，受试者为实验室确诊的轻度至中度新冠肺炎非住院成年患者，入组前未接种过新冠疫苗，至少具有一项与疾病预后不良相关的风险因素（高龄（>60岁）、活性肿瘤、慢性肾脏病、慢性阻塞性肺病、肥胖、严重的心脏疾病或糖尿病），并且在随机分组前5天内出现症状。研究的主要有效性终点是随机分组后29天内住院或死亡的受试者百分比。

默沙东新闻稿截图。图片来源：默沙东官网

研究的主要结果为：

Molnupiravir组的患者中7.3%（28/385）的人住院或死亡，安慰剂组为14.1%（53/377）；对照安慰剂组，截至第29天，Molnupiravir组的住院或死亡风险减少约50%。在29天的观察期内，共有8名受试者死亡，均在安慰剂组。

在安全性方面，未发现Molnupiravir有安全性问题，也无证据显示实验室检测结果出现临床意义上的异常。Molnupiravir组和安慰剂组的所有不良事件（AE）发生率相当（分别为30.4%和33.0%）。与药物相关的不良事件发生率也相当（分别为8.0%和8.4%），与安慰剂组对照，Molnupiravir组因不良事件而停止治疗的患者比例更少（分别为1.4%和2.9%）。

该Ⅲ期临床试验原计划招募1550名患者，由于中期分析展示了非常积极的结果，默沙东称根据独立数据监察委员会的建议以及经与美国食品药品监督管理局协商，提前终止为该研究招募患者。

但根据2021年11月30日FDA药物咨询委员会会议上披露的数据，Molnupiravir的有效性从中期的50%下降到了30%。“中期分析的人数是整个试验的一半。可以这么说，Molupiravir在前一半人显示了有效性（用药组住院死亡7.3%，安慰剂组14.1%），后一半人没有（用药组住院死亡6.2%，安慰剂组4.7%）。这显然是非常让人迷惑的。”周叶斌说。

美国FDA官网披露，Molnupiravir的最终有效性降为30%。图片来源：FDA官网

有研究表明，与辉瑞的Paxlovid相比，Molnupiravir对于奥密克戎（Omicron）的有效性不足。2022年10月8日，香港大学医学院Gabriel Leung等人在《柳叶刀》发表了迄今为止最大的关于新冠抗病毒药物Paxlovid和Molnupiravir对于Omicron有效性的真实世界病例对照研究。

该研究共入组1074856名非住院COVID-19患者，其中5383人接受了Molnupiravir治疗，6464人接受了Paxlovid治疗。接受两种药物治疗的60岁以上患者分别为86%（Paxlovid）和89%（Molnupiravir），且绝大多数未完成疫苗的基本免疫接种（完全接种的比例：33%vs.16%）。

结果显示，与未用药对照组相比，使用Molnupiravir将死亡风险降低24%，将住院后疾病进展风险降低43%，但不能降低住院风险。Paxlovid效果更为显著，Paxlovid将死亡风险降低66%，将住院风险降低24%，将住院后疾病进展风险降低43%。研究指出，口服药物使用越早，对老年人越有效。

2022年12月22日，一项来自英国牛津大学的报道——Molnupiravir在当前环境下的有效性的大型关键研究，在《柳叶刀》发表，该研究发现，Molnupiravir不能降低接种疫苗后的COVID-19患者的住院和死亡率。

这项研究入组了26411名英国COVID-19患者，平均57岁，99%接种过疫苗。患者主要在2021年12月8日至2022年4月27日入组，为Omicron感染者。其中12529人接受了Molnupiravir+标准治疗，12525人接受了标准治疗。

研究结果显示，Molnupiravir+标准治疗组有105人住院或死亡，标准治疗组98人住院或死亡，两组无显著差异。两组不良事件相当。

南方医科大学临床医学学士、科普博主庄时利和12月30日在认证微博上表示，Ⅲ期临床试验和真实世界研究中的有效率数据显示，Molnupiravir的效果不如Paxlovid，在各个国家和地区，其实际用量小于Paxlovid。但它的优势在于，没有Paxlovid那么多药物冲突，对慢病人群更友好。他认为，多一个选择是好事。