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追问|治疗烟瘾也能老药新用?这次是咳嗽和癫痫用药

澎湃新闻记者 姚易琪
2023-02-22 07:41
来源:澎湃新闻
生命科学 >
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·“药物重定位的优势在于可以快速筛选潜在药物,而且筛选对象大多数是已经在临床使用的药物,它的安全性,副作用指示都很明确,可以极大地节省药物研发时间和开支。”

“该研究可以对已有药物在新适应证中的效果进行预测评估(drug repurposing,药物重定位),从而缩短候选药物筛选时间,提高新药研发效率。”美国宾夕法尼亚州立大学公共卫生系生物大数据中心主任刘大江教授向澎湃科技说道。

近日,刘大江团队在《自然-遗传学》(Nature Genetics)上发文《Multi-ancestry transcriptome-wide association analyses yield insights into tobacco use biology and drug repurposing》称,对已有药物在新适应证中的效果进行了预测评估(drug repurposing,药物重定位),发现主要用于止咳的右美沙芬(Dextromethorphan)和治疗癫痫的加奈索酮(Ganaxolone),或可成为干预吸烟成瘾的潜在治疗手段。

在这项研究中,刘大江团队收集了120万吸烟人群样本,在48个人体组织中,一共发现了4475个和不同吸烟表型相关的基因,400多个与吸烟相关的基因。通过药物重定位分析,鉴定出102种可用于香烟成瘾干预的候选药物。

“我们认为比较有前景的药物包括右美沙芬(Dextromethorphan)和加奈索酮(Ganaxolone)。右美沙芬的临床适应证为止咳剂,研究显示它在前扣带皮层、基底核和小脑组织中与每日吸烟量表型(CigDay)显著关联,可能对尼古丁依赖有替代作用。而治疗癫痫的加奈索酮在海马体和黑质中与每日吸烟量表型显著关联。”刘大江说。

可用于戒烟的药物。图片来源:Nature Genetics

据刘大江介绍,这项研究主要体现了三方面的创新。第一,数据新。研究使用了多种族的120万人大样本,包含90%欧洲祖先样本和10%非欧洲族裔样本,这是首次使用这么大规模的多种族样本进行类似的和成瘾相关的基因鉴定。第二,方法新。面对大规模的多祖先样本,现有方法缺乏统计效力和准确性,研究人员根据实际需求开发了全新的方法,对其进行数据挖掘和分析。第三,应用新。在新方法、新数据的基础上,科学家们将这些结果整合起来,进行药物重定位分析,这是对基因组数据的一种新应用,同时该应用也取得了具有临床意义的数据结果。

研究人员根据实际需求开发了全新的方法,对其进行数据挖掘和分析。图片来源:Nature Genetics

【对话】

120万吸烟人群大样本

澎湃科技:能否通俗介绍下此次研究?

刘大江(美国宾夕法尼亚州立大学公共卫生系教授):这项研究开发了一种全新的机器学习方法,可以根据上游的基因组信息鉴定和相关疾病关联的基因,并根据不同疾病间基因表达模式的相似性对已有药物在新的适应证当中的效果进行预测评估,从而缩短候选药物筛选时间,提高新药研发效率。

我们的研究团队将该工具用于120万的吸烟人群样本,发现了400多个与吸烟相关的基因,通过药物重定位分析,我们鉴定出102种可用于香烟成瘾干预的候选药物。这些药物中包括临床适应证为止咳剂的右美沙芬和治疗癫痫的加奈索酮,它们都与不同的大脑组织有所关联。这些药物都可以作为吸烟成瘾干预潜在治疗手段,为进一步的实验验证和临床研究提供了有效的靶点。   

澎湃科技:研究最大的突破是什么?

刘大江:这次研究主要体现了三个方面的创新和突破。第一,数据新。我们使用了多种族的120人大样本,包含90%欧洲祖先样本和10%非欧洲族裔样本,这是首次使用这么大规模的多种族样本进行类似的和成瘾相关的基因鉴定。第二,方法新。面对这么大规模的多祖先样本,现有的方法缺乏统计效力和准确性,我们根据实际需求开发了全新的方法,对其进行数据挖掘和分析。第三,应用新。在新方法,新数据的基础上,我们将这些结果整合起来,进行药物重定位分析,这是对基因组数据的一种新应用,同时该应用也取得了很有临床意义的结果。

澎湃科技:此次数据收集新增了哪些人群?这意味着什么?

刘大江:这次数据新增了非欧洲祖先样本,包括有东亚人群、非洲人群,以及拉丁裔人群。这一方面意味着此次研究的样本具有以往类似研究所不具备的遗传多样性,其结果在不同种族人群里就会有较好的可移植性;另一方面,整个样本库扩大了,在方法学层面讲,我们能够用到的数据和可以挖掘的信息就更多了,这个对于统计效力的提升非常有帮助,也就是说我们可以得到更多的遗传信息。

澎湃科技:人类祖先基因组之间的异质性在戒烟方面扮演了怎样的角色?

刘大江:不同祖先人群基因组结构上会存在差异,所以不同基因位点的突变对于不同人群影响是不一样的。对于异质性,可以分为两个层面去看。第一,吸烟成瘾是多基因决定的;第二,不同基因对于不同祖先人群的影响还会有差异。这就决定了侧重于单一靶基因的传统药物开发思路可能对于吸烟成瘾这种复杂性状不会太奏效。基于多基因、多种族人群的药物筛选模式在这种情况下就极具优势。

澎湃科技:吸烟是否会跨血统遗传呢?

刘大江:在回答这个问题之前,我先介绍一下遗传这个概念。在这里,更准确地说,我们讨论的是遗传度 (Heritability)。在遗传学研究领域,我们所说的遗传度,并不是说简单的基因传递,而是指的这一种表型(或者疾病)受到遗传因素影响的程度。遗传度通常用来描述一个表型(或者疾病)受到基因遗传因素和环境因素共同作用的程度,以及该表型(或者疾病)在个体群体中的变异程度。遗传度是一种统计量,通常以0到1之间的比例来表示,其值越接近1,就越说明该性状或特征的变异是由基因遗传因素引起的,越接近0则越说明是由环境因素引起的。

一系列研究表明,吸烟成瘾的遗传度在0.3-0.7之间,这说明吸烟成瘾高度受到遗传因素影响。因此就像前面提到,跨祖先人群在基因组遗传结构上的区别,会极大地影响不同人群遗传度的计算和评估。这也是为什么我们要开展遗传多样性研究的原因,因为来自单一人群的遗传研究结果在其他种族人群中并不具备太好的迁移性。

此外,还有一个比较有趣的例子,就像ADH1B(乙醇脱氢酶)和ALDH1(醛脱氢酶),即我们说的“上脸基因”(flush gene),这两个基因相关的突变会造成人体酒精代谢上的问题,反映出来就是喝酒以后的潮红(上脸)现象。而这些基因突变频率在东亚人群里非常高,但在欧洲人群接近于0。一方面,这体现了成瘾的遗传结构在不同种族人群里的异质性;另一方面,确实可以说对成瘾的易感程度是能够跨种族遗传。

“老”药也能“新”用

澎湃科技:研究发现了哪些针对尼古丁成瘾的靶向基因?

刘大江:我们在48个人体组织中一共发现了4475个和不同吸烟表型相关的基因,总共是1389个独立的基因(因为有些基因会在不同的人体组织中和不同的吸烟表型相关联),其中包括HEY1、ASIP、PTPRD这样一些新的与吸烟表型有关联的基因。例如PTPRD(受体型蛋白酪氨酸磷酸酶D),已经有报道表示它和可卡因成瘾有关联。我们在研究中发现,杏仁核中PTPRD的上调表达可以减少开始吸烟(smoking initiation)的风险。

澎湃科技:这是否意味着未来又有新的戒烟药物面世?

刘大江:这个答案我认为是肯定的。基因组学的快速发展对于现代遗传学和新药研发都有极其重要的推动作用。在2021年美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物中,有66%的新药在研发过程中得到了人类基因组证据的支持,具有遗传证据支持的药物有两倍以上的研发成功率。

以目前我们看到的烟酒成瘾研究为例,在该领域中,第一个大规模全基因组遗传分析,包含了75000人的欧洲人群样本,只找到了不到10个与烟酒成瘾相关的基因位点。时隔8年后的来自GSCAN(GWAS 和酒精和尼古丁使用测序联盟,是目前最大的针对烟酒成瘾遗传性的联盟)的全基因组遗传分析,样本数突破了百万人,在400多个相关基因组中发现了500多个基因位点,大幅度提升了吸烟成瘾遗传性状的遗传结构精度。

而在目前这个研究中,包含了近140万样本,其中还有10%的非欧洲裔样本。我们对于烟酒成瘾方面的遗传结构和生物学机制也有了质的飞跃,包括整个科研界,对于烟酒成瘾的认识和研究程度也发生了巨大的提升。所以我相信,随着相关遗传信息的不断获取和解读,新型戒烟药物的问世离我们不会太遥远。

澎湃科技:研究重新评估了如神经药物等其他药物在戒烟方面的作用,能否介绍下评估过程及结果?

刘大江:一直有研究表明吸烟成瘾和众多精神疾病有很强的遗传关联。原因之一就是它们在生物机制上共享了很多基因和生物通路。我们的方法就是去检测这些神经药物或者精神疾病类药物的靶向通路,看它们是不是同样能够富集在吸烟表型相关的通路里。如果两者有相似的模式,说明该药物可能对于戒烟会有潜在的药用价值。

澎湃科技:在评估的所有戒烟药物中,效果最好的是哪一种?

刘大江:药物重定位的优势在于可以快速筛选潜在药物,而且筛选的对象大多数是已经在临床使用的药物,它的安全性,副作用指示都很明确,可以极大地节省药物研发的时间和开支。

我们认为比较有前景的药物包括右美沙芬(Dextromethorphan)和加奈索酮(Ganaxolone)。右美沙芬的临床适应证为止咳剂,我们的研究显示它在前扣带皮层、基底核和小脑组织中与每日吸烟量表型(CigDay)显著关联,可能对尼古丁依赖有替代作用。而治疗癫痫的加奈索酮在海马体和黑质中与每日吸烟量表型显著关联。

(陈放博士为这项研究的第一作者,本次采访亦得到陈放博士的支持。)

    责任编辑:卢雁
    图片编辑:胡梦埼
    校对:刘威
    澎湃新闻报料:021-962866
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