不止晚期癌症:陈小平20年前“疟疗”艾滋,美国合作者被查

澎湃新闻记者 贺梨萍

2019-02-14 07:39 来源:澎湃新闻

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春节前夕,中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员、原呼吸疾病国家重点实验室副主任陈小平在中科院SELF论坛的一场公开演讲里,对外介绍了自己的研究工作:利用疟原虫治疗晚期癌症患者。
这一尚无充分证据和足够数量证实该方法有效的“个案”在网络上引发持续关注,相关治疗医疗志愿者报名火爆,同时也不乏有业内人士质疑。
澎湃新闻(www.thepaper.cn)记者查阅资料发现:治疗晚期癌症,并非病原生物学专业出身的陈小平疟原虫(间日疟原虫)进行临床试验的首次应用。实际上,早在20多年前,陈小平就利用疟原虫治疗艾滋病患者,其1998年博士毕业时的论文题目即为《疟原虫与HIV的相互作用和关系:Ⅰ.疟疾疗法治疗HIV感染的Ⅰ期研究Ⅱ.HIV/AID患者干扰血源间日疟的临床反应、T细胞亚群和CD4细胞凋亡改变》。
陈小平在论文中称这种疗法为“疟疗”。其博士导师为中山医科大学从事寄生虫学研究的陈观今教授。博士论文的指导小组中还包括美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)教授 John L. Fahey、美国辛辛那提Heimlich研究所教授 Henry J. Heimlich。
博士论文显示,通过19例的研究观初步证明,疟疾疗法治疗HIV/AIDS是安全的。未来的研究包括建立SIV(猴免疫缺陷病毒)和猴疟混合感染的动物模型,扩大临床试验、已申报100例设对照组的Ⅱ期临床试验等。
值得注意的是,就在陈小平博士毕业5年后,他们当年的研究内容在美国引发了波澜,并导致Fahey等人于2002年年底被加州大学洛杉矶分校调查,并于2003年初再度重启调查。《纽约时报》在2003年3月的一篇报道中称,“一些医疗专家严厉谴责在中国进行人体试验,而在美国,这样的试验是不可想象的。”
陈小平20年前的“疟疗”治艾滋病至今没有成为主流。20年后,他试图用同样的方法在晚期癌症患者身上看到更好的结果,并且还搭载了风头正劲的免疫疗法。
19例“疟疗”艾滋病,“可证明安全性”
通过注射感染疟疾、诱导持续性高烧,这种被通俗地称为“以毒攻毒”的疗法在20世纪初由一位奥地利医生“发扬光大”。
彼时青霉素尚未发现,医生对常见的性传播疾病梅毒束手无策,而晚期梅毒患者会导致神经性梅毒,典型表现及为麻痹性痴呆,患者因此难以避免死亡的结局。1917年,奥地利医生Julius Wagner-Jauregg通过直接向患者注射来自疟疾感染患者的血液,人为制造疟疾感染,结果发现疟疾对晚期梅毒有意想不到的疗效。
虽然其作用机制并不明确,但1927年诺贝尔医学奖仍授予了这位奥地利人,表彰其“发现了疟疾在治疗麻痹性痴呆中的治疗价值”。
陈小平试图效仿Wagner-Jauregg。他在博士论文中提到,目前在世界范围内广泛流行的HIV/AIDS就像当年的神经性梅毒一样被列为“不治之症”。陈小平等人在“上级主管部门的批准下”,开始尝试疟疾疗法治疗HIV/AIDS感染的Ⅰ期研究,开展地点在广州。
Ⅰ期研究共选择了8例男性患者,年龄分别为23、40、34、29、27、31、33和31岁。每个HIV阳性患者均经静脉注射间日疟现症病人全血10毫升(疟原虫总数约1000万至1600万)以诱发人工间日疟。疟疾高热阵法10-20次后用抗疟药物氯喹中止(治愈)疟疾。患者在治疗及以后的随访期间均不接受任何抗HIV或抗艾滋药物治疗。
值得注意的是,陈小平在论文中还提到一个细节,他当时所在的团队最初于1992年提出疟疾疗法治疗HIV/AIDS,受到许多美国医生和中国医生反对。理由或包括很多资料表明,疟疾感染刺激机体免疫系统产生多种免疫因子,而其中许多因子的增高对HIV患者和AIDS病人不利,例如促进HIV的复制。
但陈小平当时提出一种假说,认为所有这些有害因子在疟疾发病期确实会明显增高(基于过去对疟疾的认识),但在中止(治愈)疟疾后由于免疫系统的反馈机制,这些因子会迅速恢复到疟疗前的基线水平甚至更低。
基于陈小平的这种假说,“最后学术委员会和上级主管部门才正式批准我们开展Ⅰ期研究”。
除上述Ⅰ期研究之外, 另外还有10名男性、1名女性参与了另一项实验,探讨“究竟是疟疾感染的直接作用还是中止疟疾后的续发反应或反馈机制其作用”。操作类似,HIV阳性患者和艾滋病人经静脉注射间日疟现症病人全血10毫升(疟原虫总数约1000万)以诱发人工间日疟。疟疾高热阵法10次后用氯喹中止(治愈)疟疾。
陈小平博士论文最终得出的结论是,通过19例HIV/AIDS患者人工感染间日疟原虫(和此次治疗癌症一样)的研究初步证实:第一,疟疾疗法治疗HIV/AIDS是安全的。第二,它可能改善HIV/AIDS患者的免疫学指标但不能杀灭HIV。
值得注意的是,陈小平等人彼时做的临床试验,并非是在基础研究基本清晰的情况下展开,更多的是验证一种假设。他提到,“将在下一步更深入的免疫学、病毒学和分子生物学的研究以及临床观察中得以证实或推翻”。
此外,他在撰写博士论文时已申请100例Ⅱ期临床研究(设对照组),并表示,“Ⅰ期研究的资助者已表示在第Ⅱ部分研究结束并取得与第Ⅰ部分研究相似或相同的结果时即批准资助Ⅱ期临床研究。”
澎湃新闻注意到,陈小平研究团队仍在进行艾滋病相关的研究,不过均为基础研究。2014年12月,研究团队还在逆转录病毒学期刊Retrovirology发表成果,在对疟疾和艾滋病相互关系的研究中,建立了猴免疫缺陷病毒(SIV)和疟原虫共感染的恒河猴模型,以模拟人免疫缺陷病毒(即HIV)和疟原虫的共感染。
陈小平当时对媒体表示,一些HIV阳性患者在接受抗病毒治疗的前提下,如同时感染了疟疾,可能会获得一些病毒学上的益处。但同时提醒,由于研究还在进行中,因此并不提倡鼓励艾滋病患者故意感染疟原虫。
2017年6月,陈小平研究团队在基因治疗领域期刊Human Gene Therapy发表论文,利用CRISPR/Cas9基因编辑技术对人原代CD4+T细胞的两个重要受体CXCR4和CCR5基因双敲除,证明双敲除的CD4+T细胞可以同时抵御X4-嗜性和R5-嗜性的HIV-1病毒株感染。该研究指向基于T细胞的艾滋病基因治疗。
美国合作者被校方调查
那么,资助方究竟是谁?
陈小平的这篇博士论文也有相应的线索。论文致谢部分提到,Heimlich“给予本研究的大部分经费资助和其他的帮助”,Fahey“无偿提供我在加州大学洛杉矶分校做实验研究的全部经费资助和给予我很多的指导和帮助”,此外,加州大学洛杉矶分校的Najib Aziz博士、Pari Nishanian 博士和Hripi Nishanian女士“在我做实验时给予许多方便和帮助”。
而该研究的得以展开,时任广州市卫生防疫站站长肖斌权或起到关键作用。陈小平在致谢中表示,“最后,特别分量的感谢要给予广州市卫生防疫站站长肖斌权教授,因为本课题在多次论证会上得以通过,肖教授的努力和支持起关键性作用”。
综合时间轴来看,陈小平和Heimlich最晚在1992年就已达成合作意向。
值得注意的是,这项提出之初就遭到多名中国和美国医生反对的研究,在陈小平博士毕业5年后,在美国再度引发波澜。
《辛辛那提问询报》(Cincinnati Enquirer)在2003年2月发表了一篇文章,Heimlic描述了他在中国的工作,并提到加州大学洛杉矶分校的Fahey也参与其中。而据《纽约时报》2013年3月的一篇报道,陈小平的这项研究是应Heimlich的要求在中国展开,研究持续时间为1993年至1996年。
Henry J. Heimlich
已于2016年12月去世的Heimlic是海姆立克急救法(Heimlich Maneuver,又称“海氏急救法”)的发明者。1974年,时年54岁的Heimlic将一套利用肺部残留气体,形成气流冲出异物的方法用于异物卡喉等气道堵塞情况下的急救。1985年,美国公共卫生部将“海姆立克急救法”称为最佳急救法,目前也是全世界抢救气管异物患者的标准方法。
然而,Heimlic也是一位极具争议的人,争议点之一即包括疟疾疗法。他认为,诱发疟疾高热可以刺激免疫系统对抗艾滋病、莱姆病和癌症。上世纪90年代初,他在好莱坞举办了筹款晚会,从电影明星和经纪人那里筹集了数万美元,用于治疗疟疾和艾滋病。
美国疾病控制和预防中心(CDC)反对疟疾疗法,一些医学专家也曾严厉批评他在中国进行人体试验。注意到Heimlic鼓励用疟疾治疗艾滋病和莱姆病,美国疾病控制和预防中心的官员在1993年4月曾发布一份备忘录,称这种做法“不合理”。当时的报道则提到,在美国,这样的试验是不可想象的。
谈及此前他资助的在中国展开的这项研究,Heimlic在2003年2月21日表示,在他2001年最后一次与中国同事接触时,有一人死于与艾滋病无关的疾病,其他人还活着。
但科学界对研究结果并不认可。前艾滋病研究员Peter Lurie博士表示, “不足以说明任何问题”,并表示Heimlic利用人体受试者来检验他的理论假设的做法“令人无法容忍”。 时任芝加哥大学医院临床医学伦理中心主任Mark Siegler博士说,“50年前,美国曾向患者注射一种危险的疾病来对抗另一种疾病,但现在这种做法不会被容忍。”
多位知名的艾滋病研究人员表示,Heimlic的假设是没有任何科学意义的。另外值得一提的是,很多非洲人就是同时患有艾滋病和疟疾。“没有任何理由认为疟疾会抑制艾滋病病毒。”
加州大学洛杉矶分校在启动两次调查后,在2003年4月表示,确认一名研究人员违反了联邦法规,参与了一项有争议的医学研究。这名研究人员就是Fahey,其间接参与了在中国展开的实验。
加州大学洛杉矶分校的机构审查委员会负责对涉及人体的医学实验进行审查。该委员会发表的一份声明提到,Fahey没有直接参与有争议的试验,而是在未经审查委员会必要许可的情况下,对一名中国科学家带来的数据和生物样本进行了评估。调查还认为,该校另一名接受调查的研究人员Aziz没有违反规定,“在Fahey博士的管辖范围内工作”。
Fahey则在随后的一份声明中说,他“对这件事造成的误解感到遗憾”。他说,他在1997年间接参与了所谓的疟疾治疗研究,当时他正在加州大学洛杉矶分校负责培训中国科学家陈小平。陈小平作为访问学者培训期为三个月。当时,陈小平正在检测几年前从他在接受疟疾治疗的中国艾滋病患者身上采集的血清。
加州大学洛杉矶分校当时还重申, “从来没有批准过任何与艾滋病病毒的疟疾治疗研究有关的研究”。
不过,就在Fahey接受加州大学洛杉矶分校调查期间,Heimlic还宣布,他正在与医生合作,开始在五个非洲国家对这种疗法进行人体试验。他称“不知道Fahey在加州大学洛杉矶分校的工作中是否遵循了正确的程序,这是Fahey和加州大学洛杉矶分校之间的事”。
陈小平的官网简历显示,1980年毕业于广东医科大学临床医学专业后,在广东医科大学附属医院做了5年感染科医师、助教。1985年-1988年为中山医科大学传染病学专业硕士研究生,获医学硕士学位;1995年-1998年为中山医科大学病原生物学专业博士研究生,获医学理学博士学位。期间于1997在美国加州大学医学院做访问学者。
陈小平1997年参加的是加州大学洛杉矶分校/美国国立卫生研究院福格蒂艾滋病国际培训与研究项目,该项目为来自发展中国家的访问学者提供艾滋病控制方面的培训。
责任编辑:李跃群
澎湃新闻报料:4009-20-4009   澎湃新闻,未经授权不得转载
关键词 >> 疟原虫治疗癌症,陈小平,艾滋病,澎湃

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