为什么学新知识不会忘记旧事？Santiago Canals团队揭示伏隔核深部脑刺激增强记忆更新机制

2025年5月27日，米格尔·埃尔南德斯大学与西班牙国际研究委员会联合研究机构神经科学研究所Santiago Canals在Neuropsychopharmacology发表：NAc-DBS selectively enhances memory updating without effect on retrieval，揭示了NAc-DBS选择性增强记忆更新，而不影响记忆提取。

深部脑刺激（DBS）已成为一种广泛使用的治疗选择，当药物治疗对精神疾病患者无效或难治时尤为适用。伏隔核（NAc）因其在强迫症、重度抑郁症和神经性厌食症中表现出的安全性和治疗效果，成为DBS干预中常用的靶点。然而，由于对其作用机制的理解有限，限制了其更广泛的临床应用。本研究旨在明确NAc-DBS所调节的特定行为维度、其对不同类型记忆的影响，并阐明其背后的脑网络作用机制。作者为大鼠设计了一种新的空间导航任务并结合高维行为分析与功能性磁共振成像（fMRI），系统解析NAc-DBS在认知、行为和神经生物学层面的影响。在雄性大鼠中进行的主动NAc-DBS实验表明，该刺激可选择性增强长期记忆的编码，但不影响记忆提取或工作记忆。作者还发现NAc-DBS具有奖赏效应，且未对运动行为或应激相关行为产生可检测的影响。结果表明，NAc-DBS通过在中皮质边缘系统中引发功能重组，可能模拟了一种多巴胺介导的新奇信号，从而增强记忆更新能力。这项研究为NAc-DBS的治疗性应用提供了机制基础，尤其是在改善精神疾病患者的认知灵活性方面具有潜在价值。

 图一 空间导航任务 

在一个大且明亮的圆形场地（直径180厘米）中，训练大鼠寻找一个虚拟平台，成功找到后会降低灯光亮度并打开逃生门。该圆形迷宫设有4个出入门，整个实验过程自动化，并通过实时视频追踪系统进行引导。这个虚拟平台是一个直径为12厘米的圆形区域，随机设置在迷宫中16个预设位置中的一个。该设计的一个特点是能够区分记忆形成与记忆提取。动物在此任务中接受长达15次的训练，这些训练被明确地分为连续的3次一组，共组成多个阶段，称为S1–S3。在经过适应和训练阶段之后，一次实验日包括4次试验（T1–T4），每次最长持续10分钟，虚拟平台在当天保持在同一位置。第二天则更换平台位置，并在后续各组训练中轮流出现在这16个位置中。因此，在T1阶段，动物可能会记住前一天平台的位置；而在T1到T4的过程中，它们会编码新的平台位置，从而形成新的记忆。这种新记忆可以在第二天的T1中体现出来。为了准确监测动物的搜索行为，在每次T1的前90秒内，虚拟平台处于关闭状态。通过将每组3次训练连续安排，可以在S2阶段施加深部脑刺激（DBS），以研究其对S1阶段所形成记忆的提取影响、对S2期间短期记忆的影响以及对S3阶段T1中测量的长期记忆形成的影响。初始训练完成后，动物找到兴趣区域所需的时间在每天的四次试验中逐步缩短。这一结果表明动物已掌握任务规则，并可用于量化任务中的短期记忆表现。动物在下一日（S2）向前一天（S1）所经历的兴趣区域位置进行导航的行为，用于评估长期记忆。在多个训练日的T1中搜索时间较长的原因是动物正在回忆前一天平台的位置。

 图二 伏隔核深部脑刺激对记忆表现的影响 

此前的实验已确认在本实验设置中可以检测到短期记忆（STM）和长期记忆（LTM）的形成。接下来，作者在同一个实验动物上连续进行了4组各包含3个关联训练阶段的实验以提高统计比较的效力，并研究伏隔核深部脑刺激（NAc-DBS）对记忆形成的影响。在每组实验的S2阶段，四次试验全程施加DBS，且每个动物在DBS开启与关闭条件下进行交叉平衡测试。NAc-DBS所引发的STM和LTM变化被认为是相对于STM和LTM本身存在的“二级效应”（而原始的记忆存在为“一级效应”）。在本研究中用于评估NAc-DBS对STM和LTM影响的指标，仅限于那些在原始20个行为指标中已显示出显著一级效应的子集。在短期记忆形成方面，分析了在DBS开启与关闭条件下动物到达ROI的时间变化。结果显示，在T1至T4试验中，两组均表现出时间显著缩短的趋势，但DBS条件本身及其与试验之间的交互作用均未达到显著水平。这些结果表明NAc-DBS并未显著促进或干扰空间短期记忆的形成。作者评估了NAc-DBS对先前编码的长期记忆提取的影响。在DBS开启条件下，动物在S2阶段的T1试验中比当前平台位置更早找到前一天的位置。在验证过可检测LTM能力的行为指标中，DBS开启与关闭之间无显著差异。这表明NAc-DBS对已有记忆的提取既没有正面也没有负面影响。通过分析S3阶段T1试验中的目标导航情况，评估NAc-DBS对长期记忆编码的影响。也就是说，在S3阶段不施加刺激的情况下，评估动物是否能够回忆前一天（S2阶段）在有或无NAc刺激条件下编码的记忆内容。首先，首次到达目标的概率证实了动物确实优先找到了S2阶段编码的兴趣区域位置，而非S3当天的新位置。重要的是，S2阶段接受刺激的动物（DBS开启）在S3阶段对S2兴趣区域的导航表现优于未受刺激的动物，这表明NAc-DBS促进了记忆形成。作者进一步探讨了DBS是否具有潜在的奖赏或抗焦虑作用。为了评估其奖赏效应，采用条件性位置偏好（CPP）任务让动物在一个三室装置中的某一间接受NAc-DBS刺激。结果显示边缘显著差异，提示可能存在有限的奖赏效应。使用高架十字迷宫评估焦虑水平，结果显示DBS条件之间无显著差异。动物在开放臂中停留的时间比例在DBS开启与关闭条件下无显著差异。

 图三 NAc-DBS对全脑活动的急性和慢性影响 

作者使用与磁共振成像兼容的刺激电极，并在实施DBS同时记录功能性磁共振信号，以研究刺激引起的脑活动变化。急性刺激采用8秒区块方式进行，能够诱发显著的血氧水平依赖（BOLD）信号反应，从而绘制出受刺激区域及其上下游脑区（包括经过的轴突）的神经网络图谱。急性刺激引发的主要反应出现在伏隔核及其他纹状体区域、前额叶、眶额叶、岛叶等结构中。观察到的激活主要集中在同侧，仅在对侧纹状体的某些局部区域有少量激活。为了研究在行为实验中所采用的长期连续刺激模式下的DBS效应，采用了持续刺激并分段记录10分钟的功能磁共振信号。随后，通过计算先前实验中识别出的各脑区之间的BOLD信号相关性，来评估功能连接的变化。结果表明，持续刺激引发了脑区间显著的功能连接变化。对21对脑区的两两比较显示，伏隔核与腹侧被盖区（VTA）之间的功能连接，以及岛叶皮层与VTA之间的功能连接在NAc-DBS条件下显著降低。结果表明，在本实验条件及行为任务持续的10分钟时间内，持续的DBS在多个靶向脑区（包括伏隔核）诱导了神经活动的持续增强。

作者研究表明NAc-DBS对长期记忆的形成具有积极作用。具体而言，发现DBS可以促进新记忆的编码过程，而不会影响已有记忆的提取，也不会干扰正在进行的短期记忆功能。通过结合NAc-DBS与同步全脑fMRI测量，表明慢性刺激可以在远端脑区引发持续性的神经活动变化而非短暂的瞬时效应，这为理解DBS的作用机制提供了新的视角。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41386-025-02132-0

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