独居会让记性变差吗？奥古斯塔大学Xin-Yun Lu团队揭示慢性压力通过激活HPA轴加速阿尔茨海默病

2025年6月4日，美国奥古斯塔大学Xin-Yun Lu教授在Molecular Psychiatry发表： Chronic social isolation-unpredictable stress induces early-onset cognitive deficits and exacerbates Aβaccumulation in the 5xFAD mouse model of Alzheimer’s disease，揭示了慢性社交隔离不可预测的压力会诱发早期认知功能缺陷，并加剧阿尔茨海默病5xFAD小鼠模型中β-淀粉样蛋白（Aβ）的积累。

衰老和遗传易感性是阿尔茨海默病（AD）的主要风险因素，而慢性压力是一种可改变的风险因素，它可以加速衰老过程并推动AD的发展。然而，衰老、慢性压力与遗传基础在AD发病机制中的复杂相互作用仍不清楚。在AD小鼠模型中进行的认知表型分析结果并不一致。在本研究中，作者利用5xFAD转基因小鼠，这些小鼠携带了五个与家族性阿尔茨海默病（FAD）相关的突变，分别位于淀粉样前体蛋白（APP）和早老素1（PSEN1）基因上。在4月龄时，这些小鼠在特定脑区已经可以检测到Aβ斑块沉积，但此时它们的认知功能仍然正常。然而到了8-9月龄时，这些小鼠出现了空间工作记忆、新物体识别记忆以及社交识别记忆的损害。到11月龄时，它们还表现出代谢方面的变化，包括体重减轻、能量消耗增加以及运动活动增强。此外，在接受为期10天的慢性社交隔离-不可预测性压力处理后，4月大的5xFAD小鼠即表现出认知功能障碍，并伴有内侧前额叶皮层、海马和内嗅皮层中Aβ沉积增加的现象。相比之下，接受相同压力处理的同年龄、同性别野生型对照小鼠则未表现出明显的认知变化。这些观察结果表明，Aβ沉积增加了5xFAD小鼠对压力的易感性。与AD相关的基因突变所引起的表型表达包括病理变化和认知衰退随着年龄增长而逐渐显现，并且可以通过慢性心理压力诱导出现，这凸显了压力、衰老和遗传易感性之间在疾病发生和发展中的交互作用。

 图一 5xFAD小鼠在空间工作记忆和物体识别记忆方面表现出年龄依赖性的损伤 

为了评估不同年龄段5xFAD小鼠的认知表型，采用了多种针对不同认知领域的行为学测试，包括Y迷宫自发交替测试、新物体识别测试以及三箱社交测试。首先使用Y迷宫自发交替测试来评估小鼠的空间工作记忆。该测试依赖于小鼠探索未知区域的本能好奇心，自发交替率可以作为空间工作记忆的一种测量指标。通常情况下，空间工作记忆受损表现为Y迷宫测试中自发交替率的降低。重要的是，这项测试不需要事先训练，可以重复进行，便于对小鼠进行多次评估和纵向研究。在3至6月龄时，雄性5xFAD小鼠在测试中的自发交替率和进入臂的次数与同年龄、同性别野生型对照小鼠相比均无显著差异。然而，在9至10月龄时，5xFAD小鼠表现出显著降低的自发交替率，表明其空间工作记忆受损。8至9月龄的雄性5xFAD小鼠及其野生型对照小鼠在训练阶段后经过2小时的记忆保持期，接受了短期物体识别记忆测试。结果显示，野生型小鼠在这一年龄段探索新物体的时间明显长于熟悉物体，而5xFAD小鼠则没有表现出对新物体的偏好。为了排除整体探索时间对识别记忆评估的影响，将新物体与熟悉物体探索时间的差异除以每只小鼠的总探索时间，并以“辨别指数”表示。5xFAD小鼠的辨别指数显著低于野生型对照组，进一步表明其短期物体识别记忆受损。长期物体识别记忆则是在训练阶段后经过24小时的记忆保持期引入另一个新物体进行评估。结果显示，野生型对照小鼠探索新物体的时间显著更长，而5xFAD小鼠仍然没有表现出对新物体的偏好，且辨别指数显著降低。这些发现表明，8至9月龄的5xFAD小鼠在短期和长期物体识别记忆方面都存在明显的认知缺陷。

 图二 5xFAD小鼠在社交识别记忆方面表现出年龄依赖性的损伤 

三箱社交测试旨在评估动物对社交互动的偏好，以及识别和区分同类个体的能力。在小鼠4月龄和8月龄时，对雄性5xFAD小鼠及其野生型对照小鼠的社交能力和社交识别能力进行了评估。在4月龄时，5xFAD小鼠和野生型对照小鼠都表现出正常的社交偏好，表现为探索有新同伴小鼠的房间所花的时间明显多于探索有物体的房间的时间。将探索新小鼠与探索新物体的时间差异除以总探索时间后得到“社交偏好指数”。结果显示，5xFAD小鼠与野生型小鼠的社交偏好指数相当，表明它们在年轻阶段仍具有正常的社交能力和自然的社交倾向。在社交识别测试中，4月龄的5xFAD小鼠探索陌生小鼠的时间明显长于熟悉小鼠的时间，表现与野生型对照小鼠相似，说明它们能够识别并倾向于探索新的社交对象。将探索陌生与熟悉社交对象的时间差异归一化后得到“社交识别指数”，该指数反映了小鼠对陌生个体的识别和偏好程度。两组小鼠的社交识别指数无显著差异，表明4月龄的5xFAD小鼠仍具备正常的社交识别能力。到了8月龄时，5xFAD小鼠在社交偏好测试中仍然表现出对陌生小鼠的偏好，与野生型小鼠相比，其社交偏好指数也无显著差异。然而，在社交识别测试中，8月龄的5xFAD小鼠无法区分熟悉和陌生的小鼠。与同年龄、同性别的野生型对照小鼠相比，这一年龄段的5xFAD小鼠的社交识别指数显著降低，表明其社交识别记忆出现了损伤。综上所述，5xFAD小鼠在8月龄时表现出社交识别记忆的显著缺陷，而在此之前（如4月龄）该能力尚保持正常，这表明其社交认知功能随着年龄增长逐渐受损。

 图三 慢性社交隔离-不可预测性压力会诱发年轻5xFAD小鼠认知功能缺陷的早期发生 

慢性社交隔离-不可预测性压力已被广泛用于研究慢性压力对多种行为的影响。在初步研究中，作者评估了这种压力模式是否能够在年轻野生型（2–3月龄）小鼠中诱导下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）的持续激活。经过10天的社交隔离和不可预测性压力处理后，在最后一次压力刺激结束24小时后测量发现，小鼠的基础皮质酮水平显著升高，表明其HPA轴处于高活性状态。为了探究这种压力模式是否会加速5xFAD小鼠认知功能和神经病理表型的表达，将年轻的5xFAD小鼠及其同窝出生的野生型对照小鼠（3–4月龄，雌雄均有）进行了为期10天的社交隔离和不可预测性压力处理。在压力处理前后测量了小鼠的体重变化。结果发现，慢性压力降低了雄性和雌性小鼠的体重，而在雄性小鼠中观察到基因型与压力之间的显著交互作用，但在雌性小鼠中未见此现象。尽管暴露于10天的社交隔离和不可预测性压力可以诱发快感缺失和绝望样行为，但该压力模型并未在年轻野生型小鼠中引起空间工作记忆的显著改变。与上述结果一致的是，在非压力条件下群体饲养的年幼5xFAD小鼠在空间工作记忆方面表现正常，但它们对社交隔离-不可预测性压力更为敏感，表现为Y迷宫测试中自发交替率降低。而Y迷宫测试中的总进入臂次数在不同基因型和处理组之间没有显著差异。对年轻野生型小鼠进行10天的社交隔离和不可预测性压力处理后，其短期物体识别记忆（训练后2小时测试）和长期物体识别记忆（训练后24小时测试）均未受到显著影响。

当分别分析雄性和雌性野生型小鼠时，也未发现新物体识别能力出现明显损伤，这表明该压力模式不足以在年轻野生型小鼠中诱导新物体识别障碍。而在非压力或慢性压力条件下饲养的年轻5xFAD小鼠在新物体识别测试中也未表现出明显障碍，它们在训练后2小时的时间点仍能正常区分熟悉物体与新物体。当测试时间延长至训练后24小时时，虽然在非压力条件下饲养的年幼小鼠仍然具备区分熟悉物体与第二个新物体的能力，但经历了社交隔离和不可预测性压力的年轻5xFAD小鼠则表现出长期识别记忆的损伤。通过对24小时记忆保持期后的辨别指数进行分析，发现无论整体还是按性别分组的数据都显示出压力、基因型以及两者的交互作用具有统计学意义，尤其是接受社交隔离和不可预测性压力的5xFAD小鼠在24小时后的辨别指数显著下降。这些结果表明，社交隔离和不可预测性压力损害了年轻5xFAD小鼠的长期识别记忆，而这种影响在野生型小鼠中并不明显。

 图四 慢性社交隔离-不可预测性压力加速了5xFAD小鼠中Aβ斑块的沉积 

慢性压力以及随后的HPA轴过度激活已被证明会加重AD的神经病理改变。为了研究社交隔离和不可预测性压力对5xFAD小鼠不同脑区Aβ斑块沉积的影响，作者在行为学测试结束后采集了小鼠大脑，并进行了Aβ沉积的免疫染色处理。对三个关键脑区的Aβ斑块沉积进行了定量分析，包括内嗅皮层（EC）、海马和内侧前额叶皮层（mPFC），这些脑区在学习与记忆中发挥重要作用，并且是AD主要受影响的区域。结果显示，经历慢性隔离和不可预测性压力后，雄性和雌性5xFAD小鼠的外侧内嗅皮层中的Aβ斑块负荷均显著增加，而在内侧内嗅皮层中，这种增加仅在雌性小鼠中观察到，提示Aβ沉积对压力的反应存在性别差异。在海马区域，慢性压力显著增加了雄性和雌性5xFAD小鼠齿状回（DG）中的Aβ斑块沉积水平。在CA1区，无论是背侧还是腹侧部分，Aβ沉积的增加仅出现在雌性小鼠中，而在雄性小鼠中未见明显变化。在CA3区，只有雄性5xFAD小鼠在经历慢性压力后表现出明显的Aβ沉积增加。在内侧前额叶皮层中，分别测量了前边缘皮层（PL）和下边缘皮层（IL）两个亚区的Aβ斑块负荷。尽管这两个亚区细胞组成相似，但它们对压力的反应存在显著差异。经历慢性压力的雌性5xFAD小鼠在PL和IL两个亚区都表现出Aβ斑块沉积增加，而雄性小鼠则没有明显变化。这些结果表明，慢性压力暴露可以加剧5xFAD小鼠的Aβ斑块沉积，但这种影响在不同脑区中存在明显的性别差异。

综上所述，研究强调了遗传易感性、衰老和压力之间复杂的相互关系。像5xFAD小鼠所携带的这种遗传倾向，会驱动早期淀粉样蛋白病理的出现；而随着年龄增长，又会引入更多的分子和细胞层面的变化，进一步加剧神经退行性病变和认知功能的下降。慢性压力通过持续激活HPA轴或其他神经机制，加速大脑衰老过程，并加重神经病理变化和认知障碍。这三种风险因素的共同作用决定了阿尔茨海默病相关表型的发展轨迹。要识别能够缓解遗传风险、衰老以及慢性压力对AD进展联合影响的治疗靶点，就必须深入理解这些因素之间的相互作用。未来的研究将探讨是否可以通过干预或调节应激反应来改变疾病进程，并增强AD背景下的认知韧性。

文章来源：https://doi.org/10.1038/s41380-025-03067-0

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