中国科学家重启演化开关，竟能让小鼠外耳组织完美再生？

一道划痕，一次手术，往往会在我们身上留下永久的印记——疤痕。这是我们身体在损伤面前的一种妥协：用结缔组织迅速封堵创口，而非恢复原貌。这种时候，我们或许都会羡慕电影里的“金刚狼”——无论受到多严重的伤害，身体总能迅速愈合，不留一丝痕迹。

拥有组织再生能力的金刚狼（《金刚狼》剧照）

近期，北京生命科学研究所、北京华大生命科学研究院及西北农林科技大学的联合研究团队在《科学》（Science）杂志发文，他们在实验中成功“唤醒”了一种被进化关闭的再生机制，让小鼠本不能再生的外耳创口重新长出，甚至连软骨也能完整恢复。

这是否意味着，我们距离组织的完美再生，又迈进了一大步？

01探索之旅：寻找失落的“再生密码”

自然界充满了奇妙的多样性。在爬行类和两栖类动物中，蝾螈堪称“再生之王”，可以再造四肢、心脏乃至脊髓。

（图源：Zoological science.(2012).doi:10.2108/zsj.29.293.） 

而在哺乳动物中，兔子、山羊、非洲刺毛鼠等物种，在耳朵被穿孔或损伤后，能够完美地再生出包括软骨在内的所有组织，恢复如初。

在荷兰黑带兔在外耳不同部位打孔31天后，其组织的再生恢复情况（图源：J. Exp. Zool.(1980).doi.org/10.1002/jez.1402120211）

然而，其他大多数哺乳动物似乎早已在演化的长河中丢掉了这项本领，伤口只能以疤痕组织草草收场。其中也包含了我们最熟悉的实验动物——小鼠和大鼠，而它们在约6500万年前，与兔子拥有共同的祖先。

部分胎盘哺乳动物演化树，其中，标示绿色的物种拥有组织再生能力 （图源：北京生命科学研究所）

为什么亲缘关系不远的物种，在再生能力上会有如此天壤之别？如果理解了它，我们是否就能重新开启组织再生的大门？这正是科学家们想要解开的谜题。

研究团队选择“耳朵”作为突破口，这是一个绝佳的模型。耳朵虽小，“五脏”俱全，包含了皮肤、软骨、肌肉、脂肪等多种组织，结构复杂；同时，它又暴露在体表，便于观察和操作，不像内脏器官那样难以研究。

小鼠的耳朵（图源：Pogrebnoj-Alexandroff|Wikimedia Commons）

为了找出兔子“能”而小鼠“不能”的根本原因，研究团队展开了一场堪称“细胞级”的侦探行动。

他们在兔子和小鼠的耳朵上制造了同样的小孔损伤，通过单细胞RNA测序和空间转录组分析等技术，捕捉到了组织修复过程中细胞表达的细微差异，最终发现：一种叫作“视黄酸（Retinoic Acid, RA）”的分子，是激活再生的关键。

视黄酸分子的球棍模型。黑色：碳；白色：氢；红色：氧。（图源：Jynto|Wikimedia Commons）

当研究人员为外耳打孔的小鼠补充视黄酸时，它成功引导了细胞进行组织重建。最终，小鼠外耳上包括软骨在内的所有缺失结构都得到了完整再生。相反，抑制兔子体内的视黄酸合成，则会阻碍其本来的再生能力，证实了其关键作用。

02揭晓谜底：失灵的视黄酸通路

视黄酸是维生素A在体内的重要衍生物，它在细胞发育、组织修复中扮演着“信号司令”的角色。

研究发现，在兔子耳朵受伤后，其体内的视黄酸合成通路会被迅速激活，产生大量视黄酸来指导细胞进行有序再生。

而在小鼠体内，这条通路却在受伤后异常沉寂。这主要是因为一个负责合成视黄酸的关键“生产机器”——名为Aldh1a2的基因——在小鼠受伤后未能被有效启动。

ALDH1A2蛋白结构（图源：Emw|Wikimedia Commons）

同时，小鼠体内降解视黄酸的通路反而更加活跃。一来一回，导致小鼠伤口处的视黄酸严重短缺，细胞“群龙无首”，组织再生自然无从谈起。

无法组织再生的“一只耳”（《黑猫警长》剧照）

03唤醒奇迹：重启再生开关

为什么小鼠体内的Aldh1a2基因在受伤后无法被正常激活呢？

研究团队推断，问题可能不出于基因本身，而在于控制该基因表达的“开关”，即特定的DNA调控序列（增强子）。他们认为，小鼠的这部分调控序列在演化中可能已经失去了功能。

将兔子基因中的增强子整合到小鼠的基因组中（图源：北京生命科学研究所）

于是，研究团队运用基因编辑技术，将一个来自兔子的、功能完好的Aldh1a2基因调控元件，整合到了小鼠的基因组中，使其能够控制小鼠自身的Aldh1a2基因。

打开aldh1a2基因，可以使小鼠重新激活组织再生能力。（图源：北京生命科学研究所）

结果证实，在这些经过基因改造的小鼠体内，来自兔子的调控元件成功地激活了小鼠自身的Aldh1a2基因。这使得小鼠细胞能够自主生产出足够的视黄酸，从而启动并完成了包括软骨在内的整个再生过程。

RA信号通路的激活，恢复了小鼠耳廓缺失的内部结构，包括软骨。（图源：北京生命科学研究所）

也就是说，哺乳动物的再生潜能并未完全消失，它只是被演化“雪藏”了起来。只要找到正确的钥匙来启动，这个潜能完全可以被重新唤醒。

04希望之光与漫漫长路相映

这项由中国科学家主导的研究，无疑是再生医学领域的一座里程碑。研究不仅揭示了哺乳动物再生能力为何在进化中被沉默，也展示了如何通过精确的分子调控，将这一潜能重新唤醒。

当然，从修复小鼠的耳朵到再生人类的复杂器官，这之间仍有巨大的鸿沟，但这扇被尘封已久的大门已然开启一角。也许终有一天，我们能真正掌握身体自我重建的“语言”，将伤痕变回完整，将修复转化为重生。

作者：刘若冰

审核专家：马润林 中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员

本文在科普新媒体平台“蝌蚪五线谱”刊发，经授权发布