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美国科学家开发两个小分子FTO抑制剂,能抑制多种肿瘤

2020-06-19 08:04
来源:澎湃新闻·澎湃号·湃客
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原创 转网 转化医学网

本文为转化医学网原创,转载请注明出处

作者:竹子

导言:肥胖相关基因FTO,会导致各种癌症的发生,这为开发有效的靶向治疗药物提供了潜在靶点。如今,希望之城国家医疗中心的研究人员确定并开发了两个有效的小分子FTO抑制剂,可以抑制多种癌症中的肿瘤生长。

2011年,FTO被确证为调控RNA甲基化修饰的去甲基化酶。这一发现揭示了细胞内m6A修饰是动态可逆的过程,掀起了m6A修饰及其调控蛋白质生物学研究热潮,逐步形成了以m6A修饰为核心内容的表观转录学研究新方向。后来发现,FTO基因是白血病、乳腺癌、成胶质细胞脑瘤等癌症发生的重要致癌基因之一。

CS1(或bisantrene)和CS2(或brequinar)是FTO的癌症抑制剂化合物。FTO在癌症的发展和进程中起着至关重要的作用,主要是因为它调节癌症干细胞和免疫逃逸。换句话说,FTO促进癌细胞的生长、自我更新、转移和免疫逃逸。

近日,美国一家非盈利研究和治疗中心,希望之城国家医疗中心的研究人员确定并开发了两个有效的小分子FTO抑制剂,可以抑制多种癌症中的肿瘤生长。敲除FTO或药物抑制可通过抑制免疫检查点基因(尤其是LILRB4)的表达,显著减弱白血病干细胞/启动细胞的自我更新并重编程免疫应答。这项研究提供了关于癌症干细胞如何补充,以及癌症如何逃避人的免疫系统的的新见解。该研究发表在《癌细胞》上。

美国希望之城医疗中心贝克曼研究所终身教授、系统生物学系副主任、美国Simms/Mann基金会系统生物学主席,陈建军教授是本论文的通讯作者。他的实验室已经进行了八年的癌症RNA修饰研究,为精密医学的实践开发了个性化治疗方法。陈三年前到达希望之城时,该实验室就开始了CS1和CS2项目的工作。

陈的团队指出,许多癌症患者要么对化学疗法、靶向疗法或免疫疗法等目前可用的治疗方法无反应,要么由于对癌症的再生而产生干细胞和逃逸,因此他们从一开始就对治疗方法有反应,但随后又复发,从人的免疫监测中发现癌细胞。

在这项研究中,希望之城的科学家证明了他们创造的两种新的FTO抑制剂化合物具有有效的抗肿瘤作用,并大大改善了患有急性髓系白血病(AML)或实体瘤(例如乳腺癌)的小鼠的整体存活率。

事实证明,修改FTO或使用小分子抑制FTO会中断供应链,使癌症得以发展。研究表明,使用相对较低剂量的CS1或CS2(每隔一天10次,每次5 mg / kg /天)治疗,至少可以使患有AML的小鼠模型的中位生存期增加一倍。研究人员表示,他们开发的癌症抑制剂在杀死急性髓样白血病细胞方面比以前报道的几种FTO抑制剂至少有效10倍。实验中套上某种保护套后,CS1变得更加强大,因此它可以绕过某些不喜欢水分子的障碍。CS1和CS2阻止FTO与目标信使RNA相连,包括致癌基因MYC和CEBPA以及免疫检查点基因LILRB4。

由于CS1和CS2已经在其他目标的指导下进行了多次临床试验,因此陈和他的同事们认为,这项基础研究可以快速进入临床试验。美国国立卫生研究院(NIH)已为下一步提供了资金:陈的实验室正在努力进一步优化CS1和CS2,以开发出改良的FTO抑制剂化合物,这些化合物对人体的副作用最小也更有效。

总而言之,FTO在癌症干细胞的自我更新和免疫逃逸中起着至关重要的作用,并突出了将FTO靶向癌症治疗的广泛潜力。将FTO抑制剂治疗与其他疗法相结合将改善患者的预后,将消除癌症干细胞和抑制免疫系统的机制。将来,他们会单独使用这两种化合物,或者与靶向治疗、标准化学疗法、免疫疗法或放射疗法等其他治疗剂联合使用,以治疗FTO高癌患者。

参考:

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-06-powerful-small-molecules-cancers-therapies.html

【2】https://www.genengnews.com/news/small-molecule-cancer-inhibitors-may-suppress-growth-in-some-drug-resistant-tumors/

【3】Rui Su et al. Targeting FTO Suppresses Cancer Stem Cell Maintenance and Immune Evasion, Cancer Cell (2020). DOI: 10.1016/j.ccell.2020.04.017

【4】http://www.epibiotek.com/xinwenzixun/224.html

【5】http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=db25164535d7

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