肿瘤细胞太狡猾，癌症治疗的最佳药物——靶向药是如何被整失效的？

原创 胡洋大夫 呼吸科大夫胡洋

自从第一个靶向药美罗华问世，靶向药的发展已经有23年的历史。靶向治疗突破传统的三大治疗模式，是近几十年来，肿瘤治疗领域的一个非常大的进步。它为很多患者带来了生存获益，甚至有少数病人达到长期带瘤生存。然而，靶向药并不是神药，它与化疗药物一样，同样会出现耐药。比如针对肺癌的口服小分子靶向药，通常会在半年到一年左右出现耐药，而静脉使用的单克隆抗体类靶向药也会出现耐药现象。

靶向药为何会出现耐药？

靶向药耐药的原因要从癌症发病机制说起。癌细胞是由于各种致癌因素作用下，正常细胞基因突变形成的，癌细胞无限制增殖，并且没有正常细胞的结构和功能，疯狂掠夺正常细胞营养的同时破坏正常组织，并发生全身扩散和转移。

引起癌细胞的基因并非一个，目前已经发现了几十个可能引起癌变的基因突变。每个癌细胞可能同时发生了一种或者几种突变，而这些突变里面，有些突变是占优势的，有的突变是弱势的。我们检测到一个优势的突变基因，而正好有针对这个基因的靶向药物的话，预期治疗效果就会很好。但癌细胞非常狡猾，当优势基因受到抑制后，其他非优势的基因转而成为优势基因，癌细胞又能重新生长起来，所以临床就表现为肿瘤先缩小，过段时间又增大。

另外一种原因就是肿瘤的异质性。肿瘤它是一个混杂的细胞群体，在肿瘤组织中，几乎没有两个癌细胞是完全相同的，就像世界上没有完全相同的两片树叶。有些肿瘤细胞是带着这个靶点基因的，有些肿瘤细胞是没有靶点基因的，靶向药物对于有靶点基因的肿瘤细胞有明显的杀伤作用，可以让肿瘤死亡或者凋亡，但是没有这些靶点基因的肿瘤细胞因为没有受到外界的抑制而仍然存活。一开始这部分细胞可能占比很少，但是随着时间推移，耐药的癌细胞逐渐增殖富集起来，渐渐地就表现为临床上可观察、可测量的耐药现象。

与此同时，肿瘤细胞团携带的基因会发生动态变化，尤其是使用靶向药之后，比如有EGFR突变肺腺癌患者使用一代靶向药后，有50%患者会发生EGFR T790M突变，这类患者可以选择三代靶向药奥西替尼。口服奥西替尼一段时间后又会发生C797X突变、MET基因扩增等等。

迄今为止，还没有一种靶向药物在所有癌症患者中不出现耐药，当靶向药耐药以后只能重新检测敏感基因靶点，换用其他的靶向药物，有点像游戏里打怪兽，要不停的换装备，不然就可能被怪兽杀死。总之，癌症不可能单靠一种方式，一种药物，综合治疗模式永不过时，靶向与传统治疗联合或者靶靶联合可能是未来主流治疗方式。

胡洋，同济大学附属上海市肺科医院呼吸科主治医师，医学博士，硕士生导师。上海医学会肺功能学组成员，中华医学会成员。擅长间质性肺病、结节病、肺癌等肺部疾病的预防与诊治。

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