你梦寐以求的长睫毛，竟是靶向治疗的毒性反应？

原创 CHENG KT 医学界肿瘤频道 收录于话题#全球肺癌关注月16#病例小课堂17

这么“奇葩”的事情，你见过吗？

2018年，一位肺腺癌伴骨、肝、胸膜转移的52岁女性有EGFR基因突变，因此开始服用吉非替尼250毫克/日，患者对药物的耐受性和反应性良好。但在随访过程中，医生发现她的睫毛竟然变得粗长、卷曲[1]！这种奇特现象到底是什么回事？别急，下文慢慢道来。

肺腺癌患者使用吉非替尼后双侧睫毛变得粗长卷曲

EGFR靶向药是肺癌重要治疗手段，安全性良好

2019年国家癌症中心发布的《全国癌症报告》中显示，肺癌位居我国恶性肿瘤发病和死亡首位，2015年我国肺癌发病率和死亡率分别为57.26/10万、45.87/10万[2]。有研究报道我国非小细胞肺癌（NSCLC）的上皮生长因子受体（EGFR）基因突变的发生率为34%~49.0%[3-4]。在NSCLC的药物治疗中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已经取得良好疗效，延长了患者的生存期和提高生活质量。

EGFR-TKI的耐受性一般良好，但由于除了癌细胞以外，EGFR也在健康的表皮和胃肠道黏膜上皮中过度表达，因此患者使用EGFR抑制剂可出现相应器官的毒性反应[5]。对于皮肤而言，治疗过程中因表皮细胞的正常EGFR表达亦受到抑制，因此EGFR-TKI可引起不同类型和程度的皮肤毒性反应[3-4]，其中最常见的是痤疮样皮疹（丘疹伴脓疱，通常最早发生）、皮肤干燥/瘙痒、甲沟炎等[6-7]。

“长睫毛”竟是不良反应的一种！究竟咋回事？

不过，EGFR-TKI在临床上的多年使用发现，除了上述常见的皮肤毒性反应，还有一类更奇特的不良反应，那就是“长睫毛”！毛发生长调节异常是NSCLC患者服用EGFR-TKI后发生率相对较低的毒性反应，文献中以个案报道居多。与传统化疗药引起的脱发相反，EGFR-TKI可引起毛发过度生长，具体表现为睫毛粗长症或多毛症[7-13]。

然而，这种毛发过度生长在不同的NSCLC患者身上可累及不同部位，不一定都表现出睫毛的外观改变。2009年，BMJ Case Rep杂志上报道一位转移性NSCLC的66岁中国男性，患者接受吉非替尼治疗（250毫克/日）后一周，即出现典型的面部、颈部和躯干上部丘疹伴脓疱。服药2个月后患者的头发变得细脆、卷曲，且其生长速度变慢，但其眉毛、睫毛和面部其他部位的毛发并无类似变化[11]。

EGFR-TKI与毛发过度生长的发病有着密切的时间相关性，毛发过度生长是在患者服药后出现，并且常同时出现其他典型皮肤毒性反应，停药后毛发过度生长的现象消退，这强烈提示EGFR-TKI在诱导毛发过度生长中扮演着重要角色。

“长睫毛”意味着疗效不好，你还敢要吗？

睫毛粗长症（Eyelash trichomegaly）是指睫毛的长度（≥12 mm）、厚度、硬度增加，可伴有卷曲和色素沉着[15]。与睫毛粗长症有关的EGFR-TKI具体药物主要包括吉非替尼、厄洛替尼。这种不良反应通常出现于服药治疗后2-5个月[13]。EGFR-TKI相关睫毛粗长症的发病机制目前尚未完全明了，但学者推测是因为这类药物在影响癌细胞凋亡和增殖的同时，也能导致角蛋白基因表达失调，影响毛囊从生长期过渡至休止期的进程和毛囊上皮细胞的终末分化[9,16-17]。

睫毛粗长症除了可能影响患者的外观和加重疾病带来的心理负担，也可以刺激角膜而导致结膜炎、感染或角膜糜烂、溃疡[17]。有研究提示，睫毛粗长症可能预示着EGFR-TKI的用药者的无进展生存期较短（3-7个月），并且患者在睫毛粗长症发病1-3个月后可能出现疾病进展。因此更为重要的临床意义在于，睫毛粗长症可能与肺癌患者对EGFR-TKI耐药有关[17]，这点与EGFR-TKI导致的痤疮样皮疹可能与临床结局的改善有关不同[11]，但这一结论仍需更多的研究证据支持。

值得一提的是，除了EGFR-TKI，与睫毛粗长症有关的还有另一类EGFR抑制剂——以西妥昔单抗和帕尼单抗为代表的单克隆抗体[18-19]，这类药物也用于结肠癌等其他癌症。2020年10月Goyal A刚在《新英格兰医学杂志》上报道了一例阑尾印戒细胞癌伴肠梗阻的53岁女性，在使用帕尼单抗2个月后开始出现睫毛粗长症，患者于6个月后因癌症转移而死亡[19]。

使用帕尼单抗后双侧睫毛粗长症

看到这里，不禁令人感慨，是药三分毒，没想到这种“毒”能够让你变得更美，更没想到这种“毒”或许可以预测疗效。借此希望广大癌友在遇到靶向药物治疗引起毒副作用时，能引起高度重视，及时咨询医生，做好应对准备。

参考资料：

[1]Agrawal CR,Goyal P,Doval DC,et al.Eyelashes Trichomegaly:An Unusual Side Effect of Gefitinib Therapy.Int J Trichology.2018 Jan-Feb;10(1):44-46.

[2]郑荣寿,孙可欣,张思维,等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28.

[3]董强刚,黄进肃,黄建,等.肺癌靶向治疗研究进展与我国肺癌的EGFR基因突变概况[J].肿瘤,2005,25(006):625-628,634.

[4]袁世洋,贺荣芝,谢军平,等.非小细胞肺癌患者EGFR基因突变[J].中国老年学杂志,2019,v.39(18):72-75.

[5]Lichtenberger BM,Gerber PA,Holcmann M,et al.Epidermal EGFR controls cutaneous host defense and prevents inflammation.[5]Wang TKM,Desai MY.Thoracic aortic aneurysm:Optimal surveillance and treatment.Cleve Clin J Med.2020 Aug 31;87(9):557-568.

[6]Lee CS,Sharma S,Miao E,et al.A Comprehensive Review of Contemporary Literature for Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer and Their Toxicity.Lung Cancer(Auckl).2020 Oct 7;11:73-103

[7]徐鹏,李秀荣.厄洛替尼导致眼睫毛异常生长一例报告并文献复习[J].中华肿瘤防治杂志,2015,v.22(23):70-71+77.

[8]Aerts L,Lauwers N,Smets RME.Trichomégalie et hypertrichose acquise.Journal francais d'Ophtalmologie 2014;37:339‐341

[9]Wang SB,Lei KJ,Liu JP,Jia YM.Eyelash trichomegaly following treatment with erlotinib in a non-small cell lung cancer patient:A case report and literature review.Oncol Lett.2015 Aug;10(2):954-956.

[10]Celik T,Kosker M.Ocular side effects and trichomegaly of eyelashes induced by erlotinib:a case report and review of the literature.Cont Lens Anterior Eye.2015 Feb;38(1):59-60.

[11]Zheng,S.,Pan,Y.L.,Wang,J.L.,et al.(2009).Gefitinib-induced hair alterations.BMJ case reports,2009,bcr09.2008.0878.

[12]Maka VV,Rajanna H,Narasiyappah AK,et al.Epidermal growth factor receptor inhibitors related trichomegaly of Eyelashes.Oxf Med Case Reports.2014 Aug 5;2014(5):98-9.

[13]Jeon SH,Ryu JS,Choi GS,et al.Erlotinib induced trichomegaly of the eyelashes.Tuberc Respir Dis(Seoul).2013 Jan;74(1):37-40.

[14]Vergou T,Stratigos AJ,Karapanagiotou EM,et al:Facial hyper¬trichosis and trichomegaly developing in patients treated with the epidermal growth factor receptor inhibitor erlotinib.J Am Acad Dermatol 63:e56 e58,2010.

[15]Jayamanne DG,Dayan MR,Porter R.Cyclosporin-induced trichomegaly of accessory lashes as a cause of ocular irritation.Nephrol Dial Transplant.1996;11:1159–61.

[16]Chanprapaph K,Vachiramon V,Rattanakaemakorn P.Epidermal growth factor receptor inhibitors:a review of cutaneous adverse events and management.Dermatol Res Pract.2014;2014:734249.

[17]Krishnamani K,Kumar LA,Ranjit Kumar CS,et al.(2019).Erlotinib Induced Trichomegaly-Case Report and Literature Review.Dermatol Case Rep 4:157.

[18]Cohen PR,Escudier SM,Kurzrock R.Cetuximab-associated elongation of the eyelashes:case report and review of eyelash trichomegaly secondary to epidermal growth factor receptor inhibitors.Am J Clin Dermatol.2011 Feb 1;12(1):63-7.

[19]Goyal A,Blaes A.Trichomegaly Associated with Panitumumab.N Engl J Med.2020 Oct 15;383(16):e94.

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：CHENG KT

原标题：《你梦寐以求的长睫毛，竟是靶向治疗的毒性反应？！| 全球肺癌关注月》

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