儿科医生曝常用药“喜炎平”未经临床试验上市

澎湃记者 黄芳 郑志成 吴跃伟

2014-06-05 16:26 来源:澎湃新闻

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       “喜炎平”可能引发严重过敏反应。
       一则业内人士关于儿科常用药“喜炎平”注射液不良反应的爆料如水中投石,引爆医药界和舆论震动,并掀起中药注射液安全性的话题讨论。
年销8000万支 列中药注射液销售额第二
       这位新浪微博认证为广东深圳市儿科副主任医师的人士“drpeihg”昨晚发帖称,“有一种药未经临床药物试验,却上市30多年,它药效不确定,不良反应频发,被药监局通报过,却被卫生部三个临床指南推荐。它发生过很多致死性不良反应,却被推荐用于可以自愈的手足口病。它的不良反应高发于儿童,却被大量应用于儿科。它药品不良反应发生率为常见级,却年销售20多亿,进多省基药目录。”
       微博发出后两小时内被转发700余条,其中医药界人士转发众多。爆料人在随后的微博中点名指出,该药即是中药注射液“喜炎平”。
       “喜炎平“注射液的说明书显示,该药的主要成分是穿心莲内酯总酯磺化物。主要作用为抗病毒,抗菌,解热消炎,镇咳和增强机体免疫。
       该药在临床上常被用于治疗小儿病毒性肺炎、支气管炎、儿童急性呼吸道感染,病毒性流感等疾病。近年来,在治疗H1N1甲流、手足口病等重大传染性疾病中被广泛应用。
       澎湃记者检索到的一份该药物的宣传稿件称,2011年喜炎平注射液的总销售量为8000万支。文中指其在进入市场35年来,被全国29个省市自治区,超过4000家二级以上医疗机构临床使用。而爆料医生“drpeihg”昨天也表示,“喜炎平”在2013年中药注射液销售额排行榜里位列第二。
       值得注意的是,该药不仅以绝对的市场份额证明其“群众基础”,同时也以“官方推荐”为其安全性背书。
       2009年后,由卫生部发布的《手足口病诊疗指南》、《甲型H1N1流感诊疗方案》及《发热伴血小板减少综合症防治指南》中,“喜乐平”均被列为推荐用药。
       而上述宣传资料显示,2011年,《“喜炎平注射液”的关键技术研究课题》获得“重大新药创制”科技重大专项领导小组的专项立项,并得到中央财政经费资助367.46万元。
       该资料据此称,“喜炎平之所以能够得到广泛应用,并获得国家的大力支持,正因为它作为我国的自研中药注射液,在技术上经过严格测验,安全性保障高。”
 2011年14岁以下儿童不良反应破千例
       但事实上,“喜炎平”的安全性并不如它宣称的那样有“保障”。国家食品药品监督管理局2012年6月25日发布的药品不良反应通报(第48期)称要“警惕喜炎平注射液和脉络宁注射液的严重过敏反应”。
       该份通报中称,“喜炎平”安全性问题突出且较为相似,严重不良反应中过敏反应所占比例较大。
       2011年1月1日至2011年12月31日,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关喜炎平注射液的病例报告共计1476例(单用喜炎平注射液病例报告971例,占65.79%),不良反应/事件主要为全身性损害、呼吸系统损害、心血管系统一般损害、皮肤及其附件损害等。其中严重病例49例(单用喜炎平注射液病例报告32例,占65.31%),占整体报告3.32%。病例报告涉及14岁以下儿童患者较多。
       以往监测数据显示,喜炎平注射液严重病例的不良反应/事件表现如下:全身性损害约占42.51%,主要表现为过敏样反应、过敏性休克等;呼吸系统损害约占16.43%,主要表现为呼吸困难等;皮肤及其附件损害约占16.43%,主要表现为全身皮疹等;心血管系统一般损害约占16.43%,主要表现为紫绀等。
       此外,2011年国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关喜炎平注射液涉及14岁以下儿童患者病例报告达1048例,占整体报告的71.00%;其中严重报告28例,占整体严重报告57.14%。儿童报告主要不良反应表现为过敏样反应、过敏性休克、紫绀、呼吸困难等。有关喜炎平注射液过敏性休克病例共10例,其中5例为儿童患者。
       该通报列举了一名7岁男患儿的病例,其因上呼吸道感染,静脉注喜炎平注射液,约10分钟后,患者出现大汗淋漓、双眼球持续充血、两眼肿胀、全身荨麻疹伴瘙痒。此后,停止该患儿用药并静注地塞米松 5毫克, 口服开瑞坦,测血压为63/30毫米汞柱,加用多巴胺,阿拉明各一支,半小时后血压上升,上述症状有所缓解,留院观察。
       而澎湃记者检索公开报道也发现,有疑似注射喜炎平死亡的案例。2013年12月,一23岁的女患者在海南医学院附属医院急诊科输液后突然抽搐、休克后死亡。院方当天的处方单显示,女患者先后注射了头孢呋辛钠、生理盐水和喜炎平等三种药物。
       不过公开报道指出,该患者在输生理盐水时即感觉腹痛,而后在输喜炎平“不到5分钟就出事了。”报道未披露该起事件最终的调查结果,尚不能确定患者之死与喜炎平有关。
业内:通报并非判“死刑” 要慎用而非“不用”
       在有接近三十年儿科临床经验,就职于广东某三甲医院的主任医师林中(化名)眼中,尽管有不良反应通报,但并不能说明喜炎平就是不安全的。
       “这种药临床使用非常普遍,而且实践证明是比较安全的,并且价格合适。”在林中看来,药物的不良反应只要在说明书的范围之内都是正常,“即使是青霉素这种常见药也会发生致死性病例,并不能因此否定这种药。”
       林中认为,药监局的通报只是针对个案,而非药物本身。否则“会直接判它死刑,而不只是通报而已。”
       事实上,如果按照国际医学科学组织委员会(CIOMS)对药物不良反应率的界定,十分常见(≥10%),常见(1%~10%,含1%),偶见(0.1%~1%,含0.1%),罕见(0.01%~0.1%,含0.01%),十分罕见(<0.01%)。
       以2011年喜炎平注射液的总销售量8000万支计算,而2011年病例数为800万例,按人均最大用量估算,不良反应发生率为0.18‰,为罕见范畴。而从国家药品不良反应监测中心病例报告中可看到,在2011年的这1476例不良反应中,喜炎平注射液不良反应类别主要集中在“一般的”及“新的一般”类型(占总体96.68%)。
       林中将药监局所做通报理解为提醒医护人员“慎用而非不用该药”。
       而上述通报中也指出,“旨在提醒广大医务人员在选择用药时,仔细询问患者过敏史,并进行充分的风险/效益评估,告知患者可能存在的用药风险;相关生产企业应尽快完善产品说明书的相关安全性信息,增加药物配伍信息等。"
       但就“drpeihg”帖中所称,“该药未经临床药物试验的说法“,林中认为“不太可能。"一位深圳接近医药系统的人士同样认为,这种使用普遍的药物未经试验就上市几乎不可能。
       澎湃记者在国家食品药品监督管理局网站查询到了“喜炎平“的批文信息。其批准文号为“国药准字Z20026249”,生产单位为“江西青峰药业有限公司”,2010年9月被批准。其信息显示于“中药保护品种库”中。
       记者试图联系爆料儿科医生求证其说法,但多次联系对方均未获得回应。昨晚21时59分,该人士发帖称“算了,转发太多了,我有点怕,一会删除”,随后相关帖子被删除。
       上述接近深圳医药界的人士向澎湃记者透露,深圳当前正遭遇儿童手足口病高发期,而卫生部推荐的用于重症手足口病急救的药物———丙种球蛋白在深圳各大医院已经断供,因此作为手足口病的临床常用药“喜炎平”被关注自然顺理成章。
       根据公开报道,深圳从3月中下旬就开始步入手足口病发病的上升期,明显早于去年的5月份,由于疫情高发时间提前出现,截至4月底,深圳全市报告病例数较去年同期增加约1.5倍。
       据南方都市报称,深圳各大医院药剂科的基本药物均短缺的原因是上周五广东省阳光药品招标采购平台关停,而新的采购平台——— 广东省药品电子交易平台的部分基本药物供应却衔接不上,出现了断供的情况。
       而断药的品种多是廉价基本药物,占到医院药品总量的3%到8%不等,目前多家医院已经向深圳药学会组委进行特殊申报,要求进行线下采购,即绕过平台,自己与医药公司进行线下联系,保证短缺基本药物的供应。
       而由于基本药物短缺,一些替代药物的价格也在深圳普遍上浮。
中药注射剂之争:制作工艺无法保证成分纯净
       此次事件或许只是近年沸沸扬扬的中药注射剂安全性讨论的一片投影。
       就在前几天,5月14日,国家食药总局发布了2013年的国家药品不良反应监测年报,报告中指出,“2013年全国药品不良反应监测网络共收到中药注射剂报告12.1万例次,其中严重报告占5.6%。与2012年相比,中药注射剂报告数量增长17.0%,高于总体报告增长率;严重报告数量增长22.3%,与总体严重报告增长率基本持平。”
       该报告提示,中药注射剂与其他药品联合使用现象依然存在,可能增加安全风险,临床应谨慎使用。部分中药注射剂涉及的基层医疗卫生机构报告数量比例较大,提示基层使用此类药品可能存在较高风险。
       而一位在广州做新药临床试验的医界人士告诉澎湃记者,他们主要测试喜炎平,天琥宁这类中成药注射剂,从一期动物实验到四期上市后再做评价实验。
       他透露称,由于国内中成药注射剂提纯技术相对薄弱,这类药剂临床不良反应较大。在他看来,这类药物多被列入国家基本药物,在基层医疗机构使用较多,因此致病概率也较大。
       而另一位北京三甲医院的医生向澎湃记者表达了类似的观点,他告诉记者尽管他所在医院从未进过“喜炎平”,但曾经有一段时间,另一种中药注射液“清开灵”大行其道,原因是它来自北中医,号称“安宫牛黄新剂型”,“迷倒了包括我在内很多年轻医生,但后来我发现它真没有那么神,直到发生过敏性休克,中药注射剂就在我院几近绝迹。”
       在这位医生看来,“中药注射剂风险较大,我认为其制作工艺无法保证成分的纯净。但在基层医院销量较大。”
       以上两位人士的看法正代表业界对中药注射剂风险担忧的一派观点。
       中国工程院院士、中国中医科学院院长张伯礼曾表示,中药注射剂仅有70年的历史,使用历史不超过40年,是个非常年轻的药品剂型,这就造成了中药注射剂身上还有诸多缺憾。
       在他看来,中药注射剂的风险主要来自四个方面:一是基础研究薄弱制约了质量再提升工程。现在许多中药注射剂不知道哪个是药效物质,如果药效物质搞不清楚就是致命的。二是中药注射剂体内作用过程不明确。三是中药注射剂稳定性、均一性的问题。过去这方面的研究一直疏忽,国外比我们的研究严格的多,必须加大研究力度。四是质量安全体现在工艺内涵上。我国在这一领域缺口很大。比如,现在的提取工艺是不是最合理的?如何确保原料的稳定、如何减少助溶剂、如何进行在线控制等等。
       此前,由于存在诸多质量安全隐患,药害事件多发。2009年,中药注射剂成为国家食品药品监管局大力整治的对象,在全国范围启动了中药注射剂安全性再评价专项行动。
       药品安全监管司特别起草了《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》(征求意见稿)作为中药注射剂再评价的技术要求,对涉及中药注射剂生产使用的原料、辅料及包装材料、生产工艺、质量检测和稳定性考察等5个方面提出要求,以保证中药注射剂质量的稳定均一性。
       时任国家食品药品监管局药品安全监管司副司长颜敏说,国家局试图通过这项工作达到两个目标:一是排除生产和质量控制环节的安全风险,进一步完善基础研究,提高中药注射剂的整体质量标准,淘汰一部分不能保证安全用药的品种;二是希望通过中药注射剂上市后的安全性再评价,探索出一个对上市品种再评价的方法和模式。其总目的是提高中药注射剂整体安全性水平。
       颜敏表示,专项行动的三年中,“在全国对52个中药注射剂进行了抽验评价工作,达到了一定预期效果,但是存在问题仍然不少。去年(2011年),稽查局和中检院完成了药品评价性抽验报告,里面仍然有10个注射剂品种还存在一定的缺陷。这些缺陷体现在中药注射剂生产工艺还不完善、不明确,企业生产随意性较大,导致产品质量不稳定,个别企业存在违规投料、违反生产工艺或者添加其他物质的问题,这让我们非常担心。”
官方:中药注射剂要做好“风险控制”
       正是在此背景之下,“喜炎平”作为典型个案在该专项行动的收官之年2012年被作为不良反应药品通报。
       而在其被通报的前夕,2012年5月24日,由中国医药报社举报的 “2012中药注射剂风险控制专题座谈会”上,包括国家食药总局药品安全监管司、国家药品不良反应监测中心,以及包括“喜炎平”的生产商江西青峰药业有限公司在内的20家中药注射剂生产企业的负责人与会。
       江西青峰药业有限公司副总经理谢宁在当天的会上表示,有研究表明,在中药注射剂生产中广泛应用的助溶剂吐温80是引起过敏反应的主要原因,采用新的工艺去除产品中的吐温80残留或开发新的助溶剂十分有必要;另外一个问题是大分子物质的去除,中药注射剂成分复杂,应当明确产品中哪些是有效成分,哪些是无效成分和不确定的成分,尽可能地把后两者去除。
       “除此之外,每个产品都有自己的特点,会出现个性化的风险,这应引起中药注射剂生产企业的重视和排查。”谢宁介绍说,江西青峰药业的喜炎平注射液已进行了上市后安全性研究和上市后有效性研究,企业在研究过程中发现,80%的喜炎平注射液被用于儿童肺炎,于是青峰药业又补充设计了这种药物的幼年安全性评价。
       不过,在张伯礼看来,并不能因为中药注射剂的缺陷而否定其价值。“中药注射剂在临床急救领域具有不可替代的作用。去年(2011年)国家重大专项中一个重要的战略任务是希望拥有单品销售额超过10亿美金重磅炸弹式的药物,目前所有国产药品销售总额排在前两位的是两个中药注射剂,排在前十位中的中药注射剂占了7个。这说明中药注射剂有形成大品种基础。”
       而国家食品药品监管局药品评价中心副主任杜晓曦则认为,当务之急还是要做好中药注射剂的风险控制,包括“第一,加强中药注射剂全过程的质量控制;第二,修订完善说明书,促进安全用药;第三,深入开展上市后的研究与评价;第四,建立风险管理机制,启动风险管理。”
责任编辑:吴跃伟澎湃新闻报料:4009-20-4009   澎湃新闻,未经授权不得转载
关键词 >> 喜炎平,注射液
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