上海科学家破解MLL家族蛋白结构，有助于攻克白血病和癌症

2月18日，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）发表题为《MLL家族蛋白甲基转移酶活性调节的分子机制》（Structural basis for activity regulation of MLL family methyltransferases）的研究论文，中国科学家率先报道MLL家族蛋白的复合物晶体结构，并提出其活性调控模型。

MLL 家族蛋白是表观遗传学的“明星”分子，其功能异常与白血病和多种癌症有关。这是自1991年MLL家族蛋白被发现以来，人类首次报告其蛋白复合物的原子分辨率的结构。

19日，论文通讯作者之一、中科院上海生科院生化与细胞所国家蛋白质科学中心（上海）研究员陈勇表示，因为与疾病密切相关，全世界许多实验室都在研究这一课题，但中国科学家率先取得了进展，这一领先是在多年努力后才取得的。

陈勇解释说，难点之一是要解析的结构中包含三到四种蛋白，分子量巨大，需要将蛋白截短，“减少”其柔性，“增加”其刚性，才容易结晶和解析。怎么截，截哪里？研究人员至少尝试了数百种组合。国家蛋白质科学中心（上海）的众多科学设施也为该研究提供了有利条件。

论文另一通讯作者、中科院上海生科院生化与细胞所国家蛋白质科学中心（上海）研究员雷鸣提到他们曾遇到的另一个困难：被误导。此前，英国科学家提出过关于MLL家族蛋白的活性调控模型。4年前，当中国科学家解析出一个MLL蛋白复合物的结构后，试图匹配和延续英国科学家提出的活性调控模型，但是，当更多的结构被解析后，他们发现，被错误的模型误导了。

雷鸣表示，“还好坚持住，没有发布中间的结果。因为，有时候感觉到了一定程度，可以发表了，但当时我们讨论之后，决定还是弄清楚之后再投稿”。

论文第一作者黎彦璟解释说，在英国科学家提出的模型中，当不结合其他调控蛋白时，MLL家族蛋白处于开放（Open）状态，没有蛋白活性；结合调控蛋白后，处于闭合（Close）状态，具有蛋白活性。根据实验结果，中国科学家修改了这一模型。在新的调控模型中，当不结合其他调控蛋白时，MLL家族蛋白形如张开的大嘴，由于柔性过大，在开放和关闭状态之间转换，难以稳定结合和催化底物，其蛋白活性较低。当结合调控蛋白后，“大嘴”被固定，柔性减少，蛋白活性增强。

据陈勇介绍，MLL家族蛋白的名称来源于该家族第一个被发现的成员MLL1。MLL1的基因重排，会引发混合谱系白血病(Mixed Lineage Leukemia)。

MLL1、MLL2、MLL3、MLL4等六种蛋白的功能和结构相似，都具有甲基转移酶活性，能将甲基添加到组蛋白H3上，添加的位置是组蛋白第4位上的赖氨酸，这六种蛋白被统称为MLL 家族蛋白。

MLL蛋白功能异常可能引发多种疾病，被认为是治疗相关疾病的潜在靶标。比如，MLL1基因重排，易引起恶性白血病，其侵袭性强，预后差。在婴幼儿急性淋巴白血病中，MLL1基因异常的发生率约为70-80%，在成人急性髓系白血病(AML)中，其基因异常的发生率约为5-10%。

MLL3的突变在胃癌、卵巢癌、结直肠癌、胆管癌、肝癌、膀胱移行细胞癌等多种癌症中被发现。MLL4的突变则在歌舞伎综合征、先天性心脏等遗传疾病，肾透明细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、成神经管细胞瘤等癌症中广泛存在。

雷鸣表示，目前的研究发现了MLL家族蛋白的共同特点，是共性，但为什么人体内要有六种MLL蛋白，它们的不同之处何在，其特异性是如何产生的，这是未来要解决的问题。