【学术前沿】张莉课题组揭示TRPV1受体激动剂辣椒素“独辟蹊径”诱导甲状腺未分化癌再分化

以下文章来源于JMCB科学前沿 ，作者张莉课题组

JMCB科学前沿.

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因“发现感知温度和触觉的受体”，美国科学家David Julius和Ardem Patapoutian荣获2021年诺贝尔生理学或医学奖。“温度与触觉受体”是位于人体细胞上的一种感受器——TRPV1受体，除了在神经、疼痛、免疫等领域，近年来TRPV1在肿瘤中的作用也得到了广泛的关注。TRPV1受体的激活能够引起钙火花，钙离子通过一系列级联反应向下游传递信号，从而影响细胞的生物学行为【1】。

甲状腺癌是最常见的内分泌系统恶性肿瘤，居我国恶性肿瘤发病率第八位，并呈逐年增长的趋势【2】。2020年中国甲状腺癌新发患者达221093人。甲状腺未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）是恶性程度最高的甲状腺癌亚型，其预后极差，中位生存时间仅5个月【3】。甲状腺组织浓聚碘的特性是放射性碘-131治疗的基础。遗憾的是，由于ATC处于高度失分化状态，参与碘摄取及代谢的相关基因表达显著下调，尤其是甲状腺滤泡细胞表面钠-碘转运体（sodium/iodide symporter，NIS）的表达缺失，使得ATC细胞无法有效摄取放射性碘【4】（图1）。目前临床尚无有效诱导ATC再分化的药物，探索诱导ATC再分化的方法是甲状腺癌研究领域的热点。

图1. 碘代谢基因在甲状腺未分化癌细胞中表达缺失【5】

辣椒中的主要活性成分辣椒素（capsaicin）是瞬时电位感受器香草醛受体1（transient receptor potential vanilloid type1，TRPV1）的特异性激动剂【6】。近日，来自江苏省原子医学研究所的张莉团队在Journal of Molecular Cell Biology（JMCB）在线发表了题为 “Capsaicin restores sodium iodine symporter-mediated radioiodine uptake through bypassing canonical TSH-TSHR pathway in anaplastic thyroid carcinoma cells”的研究成果，首次揭示了辣椒素激动TRPV1受体诱导甲状腺未分化癌再分化的作用及机制。

TSH-TSHR信号通路是调控甲状腺滤泡细胞表达碘代谢特异基因的主要信号通路【5】。在本研究中，该团队首先发现尽管失分化甲状腺癌样本以及多个ATC细胞系中TSHR表达缺失，但TRPV1维持正常表达水平。进一步研究发现，TRPV1受体激动剂辣椒素能够显著上调ATC细胞中NIS蛋白的表达。为了进一步探索辣椒素调控NIS蛋白表达的机制，该团队重点关注了TRPV1受体的关键功能——引起细胞外钙离子内流。正如预期，辣椒素能够激活ATC细胞膜上的TRPV1受体，通过钙离子cAMP（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）— CREB（cAMP responsive element binding protein）通路促进SLC5A5基因转录。该团队进一步揭示了CREB能够与SLC5A5基因启动子-1057~-512的核苷酸序列结合。辣椒素处理有效增强ATC细胞对放射性碘-131的摄取，证实辣椒素可诱导ATC细胞实现再分化（图2）。ATC中TSH-TSHR通路“受损”，辣椒素与ATC细胞表面TRPV1特异高效的结合可“另辟蹊径”激活NIS基因表达，部分恢复ATC的摄碘能力。

图2. 辣椒素“绕过”TSH-TSHR通路，

激活TRPV1/Ca2+/cAMP/PKA/CREB通路，

上调NIS表达促进ATC再分化

小结

综上所述，该研究揭示了辣椒素激动TRPV1受体诱导甲状腺未分化癌再分化的作用及机制，丰富了人们对TRPV1受体活化发挥抗肿瘤功能的认识，为甲状腺未分化癌的治疗提供了新的潜在靶标。

参考文献

1. Calcium Entry through TRPV1: A Potential Target for the Regulation of Proliferation and Apoptosis in Cancerous and Healthy Cells. Int J Mol Sci, 2020.

2. Thyroid cancer: incidence and mortality trends in China, 2005-2015. Endocrine, 2020.

3. Evaluation of Overall Survival in Patients With Anaplastic Thyroid Carcinoma, 2000-2019. JAMA Oncol, 2020.

4. Anaplastic thyroid carcinoma: from clinicopathology to genetics and advanced therapies. Nat Rev Endocrinol, 2017.

5. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer. Nat Rev Cancer, 2013.

6. Anticancer Properties of Capsaicin Against Human Cancer. Anticancer Res, 2016.

作者简介

张莉，博士，国家卫生健康委员会核医学重点实验室、江苏省原子医学研究所副研究员。课题组依托研究所及附属江苏省江原医院技术平台，致力于探索驱动甲状腺肿瘤恶变的新型分子靶标、甲状腺癌抗放射性碘-131治疗的分子机制、甲状腺肿瘤代谢及表观遗传学调控机制等。

徐石宸研究实习员是本文的第一作者，张莉副研究员为本文通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金（81972503，82103656）的支持。

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来源：JMCB学术前沿

原标题：《【学术前沿】张莉课题组揭示TRPV1受体激动剂辣椒素“独辟蹊径”诱导甲状腺未分化癌再分化》

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