美国科学家寻找下一代止痛药:不会上瘾,可取代吗啡等药物

澎湃新闻记者 王灿 实习生 陈一诺

2017-03-03 19:13 来源:澎湃新闻

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长期剧痛难忍的病人会希望通过吗啡等阿片类药物止痛,但又担心会对此上瘾。近日,有科学家经研究发现一种化学成分和阿片类药物一样也能止痛,而且也不会让人上瘾。
上述研究发现来自美国普渡大学(Purdue University)药理学家Val J. Watts和美国得克萨斯大学休斯敦健康科学中心(University of Texas Health Science Center at Houston)Tanya A. Baldwin的研究团队。该研究团队的论文于今年2月21日发表在Science(《科学》)杂志的子刊Science Signaling上。
阿片类止痛药是目前最常用且效果最好的止痛药。此类药物由罂粟中提取的生物碱制备而成,主要包括:海洛因、吗啡、氧可酮和氢可酮等。但长期使用后,身体也会形成耐药性,唯有增大药量才能得到以往的药效。停药后的脱瘾症状包括肌肉疼痛,失眠,呕吐,出冷汗和拉肚子等。而阿片类药物最大的风险在于它对呼吸系统的抑制作用,甚至会导致服用者窒息致死。
阿片类止痛药的过度服用而导致的死亡在美国已成为一个重要的健康隐患。据联邦数据显示,2015年美国一共有3.3万人死于过量服用,创下历史新高。美国总统特朗普在整个选举期间一再强调阿片类止痛药带来的问题不断增加,并表示应该停止阿片类药物流入美国。
阿片类止痛药止痛的同时使人上瘾的主要原因是细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)浓度过高。因为阿片类止痛药会抑制细胞中的腺苷酸环化酶(AC,AC能将三磷酸腺苷ATP转化为cAMP)的活性,进而导致环磷酸腺苷(cAMP)的分泌降低。身体为了保障体内的环磷酸腺苷(cAMP)的量,会使细胞增加腺苷酸环化酶(ACs)的活性予以补偿。如果长期使用阿片类的止痛药会让身体形成一种机制,最终会大量分泌环磷酸腺苷(cAMP)。突然停止服用此类药物后,细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)仍会处于高浓度水平。目前,包括丁丙诺啡在内能够降低环磷酸腺苷(cAMP)的药物大多带有副作用。
近10年来,科学家们一直在试图研发新型药物来取代阿片类止痛药。研究人员已发现10种不同的AC亚型,这些亚型都将ATP转化为cAMP。 但是它们在不同组织中在不同水平表达,表明它们提供不同的目的。通过选择性地抑制腺苷酸环化酶-1(AC1)发现,小老鼠们对疼痛的敏感度大大降低,也对阿片类药物的依赖程度减低。但AC1和腺苷酸环化酶-8(AC8)的形状非常相似,两者皆对海马体的记忆力有着很大的影响。因此,想单将AC1抑制剂开发成药物难度很大。但也有研究表明AC1和AC8可以替代彼此在记忆中的功效。因此,只要能够找到一种只能抑制AC1却对AC8毫无作用的抑制剂,那通过AC1抑制剂来制备止痛药便有了可能。
2011年,多伦多大学的华裔科学家卓敏教授的研究团队发现了一种分子,对AC1的抑制能力是AC8的10倍,不过其依然会部分抑制AC8。所以,Val Watts教授的研究团队决心找到更合适的成分。
此前的实验发现植物中的一种叫Forskolin的成分会使AC1和AC8更有活性。通常,增加酶活性的药物与降低酶活性的药物化学性质相似,因为两者通常仅以不同的方式与相同的靶位点相互作用。Val Watts和研究小组决定基于Forskolin来寻找相应的抑制剂。他们发现,一种化合物在实验中能够抑制AC1而对AC8没有影响,而且在老鼠体内也能降低它们对疼痛的敏感度。
Watts教授的研究团队将发现的这种神奇的成分命名为ST034307。它能够抑制细胞中腺苷酸环化酶1(AC1)的活动从而降低小鼠对疼痛的敏感度。而同时,实验也表明,AC1的抑制也减轻了小鼠身体对阿片类药物的依赖性。由此,ST034307有止痛且不上瘾的效果。
然而,把ST034307做成药物还有很长一段路要走。Watts表示,ST034307其实并不适合单独做成止痛药,因为它只有在很高剂量的情况下才会起作用。尽管如此,这一次的研究成果也为接下来的研究指明了方向。Watts的团队还找到了一种AC1抑制剂似乎更有效,目前正在对其的止痛和戒瘾效果进行测试。
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