大脑扫描有助于提前诊断自闭症？美国科学家的结论是肯定的

挪威作家哈芬丹·费昂在他写给自闭症（孤独症）儿子加百列的信中写道：“没有任何理论能够证明，你比其他人更具有暴力倾向。恰恰相反，当你陷入狂乱，当你乱喊、踢打、尖叫，从你毫不掩饰的泪水中，我看到了，那是你自己在受着惩罚，而不是别人。”

自闭症人群常常有着让外界难以理解的行为。比如日本自闭症男孩东田直树和人说话时，会特意避开对方的视线。他无法直接跟对方讲话，但借助画在纸上的键盘，可以把想说的话一个一个字地拼出来。英国少年斯科特喜欢在走路的时候像小鹿一样跳跃，其他时候你看到他则是一副闷闷不乐的样子……

自闭症的发病率，从万分之一、千分之一、百分之一，到2014年的1/68（美国疾病控制与预防中心发布），再到2016年更为惊人的1/45（美国国家卫生统计中心根据调查发布）。

中南大学教授夏昆在接受澎湃新闻（www.thepaper.cn）邮件采访时表示，自闭症在儿童疾病中的致残率最高。

现阶段，自闭症要2岁之后才能逐渐被甄别。在2岁或3岁之前，这些婴幼儿和正常的婴幼儿一样。那么能否提前发现并诊断出自闭症呢？美国的科学家Piven和他的同事Hazlett组建的团队研究发现大脑扫描可能会有帮助。而他们的研究成果近期发表在《自然》杂志上。

自闭症医学认识的演进：从“冰箱理论”到大脑发育障碍

生于1933年的唐纳德·格雷·特里普利特（Donald Gray Triplett）是世界上第一个被诊断为自闭症的人。还是孩子的时候，唐纳德不喜欢和人交流，被认为不拿正眼看人。他的世界里，“YES”这个单词代表着被父亲高高地举起来。美国精神医学之父Leo Kanner无法将他归到其他精神病学的范畴，提出了“自闭症”的概念，同时指出，自闭症本来就存在，他只是将其报道了出来。

之后来自奥地利的心理学博士Bruno将自闭症的成因和父母的态度联系了起来。他曾经因为身为犹太人，被关在集中营里一段时间。在他看来，纳粹分子的冷漠造成被关押者的一些症状，和自闭症患者的症状有些相似。在对自闭症成因的早期研究中，曾经有一段时间盛行“冰箱理论”。甚至Kanner教授也一度支持这一观点。

随着科学认知的进步，人们对自闭症有了越来越清晰的认识。近十年来，自闭症已经被确定是复杂的脑部发育障碍所引起的。

自闭症谱系障碍（ASD，Autism Spectrum Disorder ），是广泛意义上的自闭症，既包括了典型自闭症，也包括了不典型自闭症，又包括了阿斯伯格综合症、自闭症边缘、自闭症疑似等症状。2013年美国修订了自闭症的定义，以自闭症谱系障碍作为统一诊断，不再细分具体症状。

患有自闭症谱系障碍（ASD）的幼儿症状较为明显，容易被家长察觉。比如他们在2岁之后眼神交流就变得困难。2013年，科学家们利用眼球追踪技术就发现，那些在3岁时确诊患自闭症的幼儿，相比正常的儿童来说在襁褓中注视人眼睛的次数较少。来自马库斯自闭症中心和艾默里大学的研究者沃伦·琼斯和艾米·克林还发现，随着年龄增长，注视他人双眼时间出现最剧烈衰退的婴儿，患上的自闭症最为严重，在未来的社交障碍越大。

大脑扫描有助于发现自闭症早期症状

但是能否提前发现并诊断出自闭症呢？虽然科学家不知道未来是否能够在婴儿2岁之前就确诊自闭症，但是已经有研究发现大脑扫描可能会有帮助。

美国国立卫生研究院成立了一个婴儿脑部图像研究所（Infant Brain Imaging Study），Piven和他的同事Hazlett组建的团队作为其中一部分，开始着手研究自闭症家族性高风险的婴儿。研究成果于2017年2月16日发表在《自然》杂志上。

研究者认为，自闭症谱系障碍改变大脑的时间很早，甚至当胎儿在子宫内的时候就发生了。“但是行为评价无法提前预知婴儿是否会患自闭症”，美国北卡罗来纳大学的精神科专家Joseph Piven说。1990年初，Piven和其他研究者注意到自闭症儿童比正常儿童的脑部发育得更大，于是他们假设，脑部大小可以作为诊断自闭症的生物标识，但是不确定大脑生长带来的影响。

Piven和Hazlett的团队扫描了106个自闭症高风险婴儿的大脑，这些婴儿的年龄分别是6个月、12个月和24个月。其中有15个婴儿在24个月大时被确诊为自闭症。他们运用磁共振成像技术，发现他们的脑体积在12到24个月时增长速度会非常快，超过了正常儿童。当大脑加速生长时，自闭症的行为症状也开始出现。

研究者同样发现，其中6到12月大的婴儿在自闭症症状出现之前，大脑皮层过度扩张，他们后来也被确诊为自闭症。

这是否就说明大脑扫描可以提前甄别出自闭症呢？Hazlett和Piven的团队接着使用大脑脑磁共振成像的表面积信息的深度学习算法，来检验是否能在婴儿6-12个月大时，预测出2岁以上的自闭症诊断结果。结果显示，该算法在37个自闭症婴儿中正确预测出了30个（正确率为81%，灵敏度为88%），在142个后来没有确诊的婴儿中，有4个是假阳性。“这比之前50%的预测准确率要高得多，将对临床治疗产生极大的影响”，Piven说。

接下来这个团队会进行大规模自闭症高风险婴儿的检测，来验证这种方式的准确度。他们也在尝试其他的脑成像技术，来进一步观察大脑的变化。

“关键在于这种技术是否能够得到复制，”来自美国国立卫生研究院的临床科学家Armin Raznahan说，“这是一个卓越的科学成就，最终肯定要造福于成千上万的人。”

但是这种技术目前只适用于自闭症高风险的婴儿，而不适合其他正常婴儿。Raznahan说，“没有证据表明婴幼儿发展自闭症的风险可以减少，而且早期诊断的直接应用将是通知家属。”“有一个可靠的早期诊断工具可以帮助研究人员测试干预措施，因为它可以帮助他们确定治疗是否有效。”Piven补充说。

中国人群自闭症基因测序研究

中国对自闭症的认识比较晚，1982年南京医科大学陶国泰引入“自闭症”概念。随着经济的发展和社会的进步，一方面医学水平提高了，自闭症的诊断水平得到提升；另一方面人们生活水平提高了，对于健康问题更重视了，该类疾病的诊断率提升了。而环境因素等可能也对自闭症发病率的提升有一定作用。

自闭症诊断和治疗水平提高的同时是上升的自闭症患者数据。

根据2015年《中国自闭症教育康复行业发展状况报告》，在中国自闭症现患率和世界其他国家相似，约1%，以此推算，中国自闭症个体可能超过1000万，0-14岁少年儿童的数量可能超过200万，并以每年将近20万的速度增长。

一些罕见的基因突变和自闭症有关，但绝大多数病例不能简单归结为少数遗传风险因素。

2016年底，第一个较大规模的中国人群自闭症的基因测序研究成果发在《自然·通讯》杂志上。中南大学教授夏昆与美国华盛顿大学医学院教授Evan Eichler以及其他同事合作，发现29个中国人群自闭症高风险基因。他们分析了1543名拥有自闭症谱系障碍的中国人与自闭症风险相关的189个基因，发现约有4%的中国自闭症患者携带有新发突变，这些新突变分布于29个基因上，其中以基因SCN2A的新发突变率最高（约为1.1%）。

今年2月16日，夏昆教授及其团队的一项新的研究发表在自然出版集团旗下的《科学报告》（《Scientific Reports》）杂志上。对343例自闭症核心家系和203例自闭症患者进行全基因组拷贝数变异（CNV，由基因组发生重排而导致的， 一般指长度为1 kb 以上的基因组大片段的拷贝数增加或者减少, 主要表现为亚显微水平的缺失和重复。）分析，在31名患者中发现32个大于1M的CNV（5.68%），这一比例显著高于正常对照（1.92%）；发现5个频发的新发或罕见遗传的拷贝数变异，其中15q11-13新发重复在中国人群中显著高于欧美人群。

拷贝数变异，特别是新发和罕见的拷贝数变异在自闭症的遗传病因中具有重要作用，准确鉴定自闭症相关的新发或罕见基因组拷贝数变异，对阐明自闭症的遗传机制、开发早期预警体系从而对患者进行早期干预具有重要作用。

夏昆教授表示，作为一种复杂疾病，自闭症的遗传病因可能涉及多种遗传变异，包括染色体核型异常、拷贝数变异、新发或罕见的编码区突变和常见遗传变异等。“这篇文章是我们全方位研究遗传因素在自闭症的发病机制工作中的一部分，主要是鉴定与自闭症发生相关的拷贝数变异（CNVs）的贡献，研究新发或罕见的编码区突变与自闭症的关系。其实在2014年我们已在Mol Psychiatry 发表了中国第一个自闭症的全基因组关联研究，鉴定了数个自闭症相关的常见变异和基因，关于染色体核型异常对自闭症的作用也是我们研究的一部分。”

夏昆教授还认为，自闭症在儿童疾病中的致残率最高，但早发现和早干预可以大大改善自闭症的预后。这一系列工作的开展，通过遗传学研究阐明自闭症的遗传病因，从而开发特定的早期诊断和早期预警系统，对降低自闭症的出生率和减少自闭症的发生率具有重要意义，同时为阐明疾病的分子致病机制从而开发特定的治疗方法提供重要基础。

自闭症是一种高遗传性疾病。已有的研究表明，自闭症遗传度高达60%-90%。但此外，表观遗传，环境因素包括父母亲生育年龄、孕期受到的外界压力、神经生化毒素、感染和免疫、围产期病变以及早产等也被发现与自闭症发病相关。环境因素如何影响自闭症的发生，以及如何通过与遗传因素的交互作用参与自闭症的病理过程也是目前普遍讨论的一个问题。

在写给加百列的信中，这位父亲探讨和儿子之间的关系：“对你来说，使用现实世界的逻辑语言，这破坏了你的世界的规则和秩序，然后就会接连出现最糟糕的情景，你哭喊、发狂、绝望，最后精疲力竭，而我们也因为绝望而疲惫不堪。但是，渐渐地，我们学会了另一种方法：进入你的世界，用你的语言和逻辑，把你带回我们的世界。”

东田直树不敢跟人们对视，是因为他害怕看到人们眼中的刺。斯科特喜欢跳跃，因为坐着让他感觉到压力，仿佛住进了另一个人的身体里，而跳跃让他感到平静。

自闭症的人群有着属于他们自己的语言，以至于他们难以建立起和周围人的联系，缺少理解社会关系和人与人之间关系的能力。借助科学，也许自闭症有一天将被治愈，我们将更深刻地认识彼此的世界。