专访｜匡延平：发现孕激素促排卵“上海方法”

当今，辅助生殖技术的飞速发展，生命这个“上天的安排”已经掀开了神秘面纱，以试管婴儿为代表的辅助生殖技术为越来越多的不孕不育患者带来了生育机会。

试管婴儿的一个关键技术是促排卵，而传统促排卵方法不能解决临床所有问题，存在卵巢过度刺激的风险，临床迫切需要一种新的促排卵方法。

如何更安全、有效地控制排卵？上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科主任匡延平，经过八年的探索，终于找到了一种新的促排卵方法——孕激素控制排卵，研究成果在美国生殖医学会会刊上发表，得到国际医学界的认可，被命名为“上海方法”。

这一方法的发现克服了以往促排卵方法的弊端，为建立互联网远程医疗提供了可能，为孕激素作用机制的研究，也为下一步研发新药，提供了理论基础。

黄体期也能促排卵

“试管婴儿（IVF）的历史始终以促排卵为主线，从自然周期到促排卵，妊娠率由5%提高到10%~15%，但始终面临提早排卵和过早黄素化的困惑，阻碍了试管婴儿妊娠率的提高。” 回顾几十年来辅助生殖技术的发展，匡延平说。

正常妇女每月排卵一次，如果通过打针吃药来促排卵，可能导致提前排卵，使得抓取卵子的时机很难把握。为了解决这个问题，1980年代中期国际上出现了一种方法，开始使用GnRHa药物抑制脑垂体使其对雌激素不敏感（即降调节），防止过早排卵，新鲜胚胎移植的妊娠率提高至30%~40%。目前全球广泛使用的各类长短方案都属于这种超排卵技术。

但是，这种方法存在一个致命缺陷——可能导致严重的卵巢过度刺激综合征（OHSS），降调节后的超排卵周期重度OHSS达1%~4%。国内已发生多起因OHSS而死亡、脑栓塞、外周血管栓塞、严重肾功能衰竭的案例。

匡延平说，“几十年来，促排卵方案始终在GnRHa这个分子上作文章，相继出现了GnRHa 受体激动剂、GnRHa 受体拮抗剂等促排卵药物。然而，传统的促排卵方法存在两个弊端。一个是过早排卵，为了抑制过早排卵，要注射大量药物，试管婴儿的超排卵技术变得复杂而昂贵。另一个就是卵巢的过度刺激。”

妇女的月经周期分为卵泡期和黄体期，排卵前是卵泡期，排卵后是黄体期。由于卵泡生长时间是在卵泡期，所以历史上一直是从卵泡早期开始促排卵。一个病例的偶然发现，让匡延平发现，黄体期促排卵也能获得健康卵子。2009年，一名41岁的卵巢隐性衰竭女性，做过两次试管婴儿均失败，在第三次促排卵中，匡延平发现她的孕酮达到19ng/ml，相当于黄体中期的孕酮水平，看到卵巢中有卵泡生长，就继续使用促排卵药物，卵泡顺利长大，奇迹般地得到7个珍贵的卵子。后来患者足月产下2个健康婴儿。

这个发现激发了匡延平对黄体期促排卵的兴趣，或许能为高龄、获卵困难的病人开辟一条出路。但黄体期的卵泡对促排卵药物并不敏感，最初的尝试并不顺利。匡延平一直没有放弃尝试和思考。2012年年初，他注意到一名患者在卵泡期促排卵时使用过来曲唑，这种促排卵药或许就是“钥匙”。

接连的成功让他豁然开朗，把黄体期促排卵变成了一种常规方法，取得了很好的效果。他在临床中发现，黄体期超排卵不会出现提前排卵，不需要使用防止提早排卵的药物，胚胎质量好，也不会出现OHSS，病人看诊的次数也大大减少。

“上海方法”获国际认可

发现黄体期促排卵方法后，匡延平非常兴奋，然而向四个国际期刊投稿后纷纷被拒，虽然有些沮丧，但他并未就此放弃。念念不忘，必有回响。一个偶然的机会带来了戏剧性的转机。

2013年5月的一个中午，一名以色列专家来九院生殖中心参观，对于黄体期促排卵的新方法非常震惊，“如果西方不知道这个方法，是整个世界的遗憾！”以色列专家回国后找到美国生殖医学会会刊主编，推荐这一篇论文，并约匡延平在6月份的伦敦生殖医学会面谈。在伦敦，匡延平与美国生殖医学会主编一起商议论文的修改，于2013年在美国生殖医学会在线发表《黄体期促排卵是可行方法》的论文，并于2017年1月份出版纸质论文。论文发表后阅读量排名前三，这一全新促排卵方法引起了国际生殖医学界的注意。

黄体期雌激素、孕激素水平升高，促性腺激素水平降低，为何黄体期促排卵不会出现提前排卵？匡延平一直想搞清楚这个机制。一次国际会议期间，他与邻座的一名研究人造精子的专家交流时提出这个问题。恰巧这个专家是匹兹堡大学的，回国后就找到匹兹堡大学妇产科内分泌系Plant教授，他是国际生殖内分泌理论奠基人Knobill教授的学生。Plant教授回邮件说，“可能是孕激素导致的不会提前排卵。”并给他了一个清单，包含了上世纪70年代以来该学院发表的所有文章。

匡延平如获至宝，发动全科将所有关于孕激素的文章通读一遍，发现Knobill教授做过相关研究，证明孕激素可以抑制正反馈，但从未有人将这一原理用于促排卵。这一发现让匡延平大受启发，又开始了新一轮的临床研究，他开始对一些卵巢功能差的患者，运用孕激素来促排卵，发现的确能控制排卵。这一发现于2015年发表在美国生殖医学会会刊Ferti Steril上。

这一安全便捷的促排卵方法，是中国人在辅助生殖技术上的重大贡献，被命名为“上海方法”。过去两年，匡延平在世界各地演讲，推荐这种全新的方法。他说，“临床实践表明，孕激素控制排卵的方法安全、有效、费用便宜，而且在卵泡期、黄体期都可以运用，从未发生过度刺激。最重要的是，检测频率低，一个周期只需检测两三次，大大减少了患者奔波。”

上海市第九人民医院的辅助生殖中心每年做试管婴儿上万例，很多屡败屡战的患者，在这里获得了健康的宝宝。一个江西的病人，在当地做了三次试管婴儿都以失败告终。每次取卵十几个，但是从未形成好的胚胎。匡延平接到这个患者后，打电话到当地医院，了解到传统促排卵方法获得的卵子形态畸形、颜色发黄。于是，他采用孕激素促排卵新方法，获得卵子形态正常。随后一系列的操作非常顺利，一下子获得8枚健康胚胎，立即进行玻璃化冷冻。2个月后移植，患者终于成功怀孕。

匡延平说，“以前所有人都用一套促排卵方法，我们在临床上发现，不同的病人适合不同的促排卵方法，不能一条道走到黑。而如何制定个体化的促排卵方案，仍然需要进一步的深入研究。”

试水互联网医疗

孕激素促排卵的新方法，也为互联网医疗提供了可能。两年来，匡延平通过微信远程指导，在取卵前期的十几天准备时间里，让外地患者在当地进行用药、B超检查，节省了病人往返医院的时间和经济成本。虽然自己的工作量更大了，但他乐在其中。

他兴奋地说，“这需要一个团队建立一个互联网医疗平台，在全国各地培训当地医生，鼓励外地妇产科、男科医生通过这个平台参与到不孕不育的治疗中，也能推广保护病人生育能力的医疗理念。”

随着探索的不断深入，匡延平又开始关注一个新问题：控制女性生殖系统的性腺轴由下丘脑、脑垂体、卵巢组成，以往的促排卵方法仅作用于脑垂体，而孕激素作用于更高一层级的下丘脑。那么，孕激素控制排卵的内分泌神经机制究竟是什么？

匡延平与复旦大学张嘉漪教授、英国伦敦大学King’s college的Kevin教授、匹兹堡大学的Plant教授、中科院神经生物研究所一起合作，进行孕激素控制排卵的神经机制研究，这一项目得到上海市科委、国家自然科学基金的资助，将为未来治疗不孕症药物的开发提供新思路。

回顾八年探索征程，匡延平感慨，“其间碰到很多挫折，如果有一丝动摇，也就不会有今天了。”是的，对于一个探索者来说，下一座高山，永远在召唤。