调查显示1%男性患无精症,中科院新成果有望带来治疗转机

澎湃新闻记者 吴跃伟

2017-05-26 18:53 来源:澎湃新闻

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调查显示1%男性患无精症,中科院新成果有望带来治疗转机
科学家发现男性生育能力相关基因,基因突变将致“无精子症”【点击图片查看详情】
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不同小鼠的精子:正常小鼠的(左)、携带Piwi基因D-box突变的小鼠(中)、被多肽治疗后的基因突变小鼠的精子(右)。视频来源 中科院生化与细胞所提供(00:20)
5月26日上午,中科院生化与细胞所召开新闻发布会,发布了一项重要研究成果:该研究所刘默芳研究员带领的研究团队与合作者,在男性不育患者体内,发现了一类与男性生育能力有关的基因突变——Piwi基因的D-box突变。
该研究成果的论文于26日凌晨,在线发表在国际顶级学术期刊《细胞》(Cell)上。
中国科学院院士王恩多表示,该研究成果具有重要的临床应用价值和良好的应用前景。
刘默芳表示,该研究历时整整六年。在该研究成果的论文发表前,她带领研究团队已经对Piwi基因在男性不育症等领域的基因检测应用,申请了专利。
突变的RNF8-N多肽,则不能恢复RNF8在变种精子细胞的入核。
已申请专利,未来或可开发药物
通过对413例无精子症、少精子或弱精子症的男性不育患者进行采血和基因检测,研究人员发现了Piwi的三种基因突变。随后的小鼠实验证实,这类突变可致雄性小鼠不育,其精子畸形且无活力。
1997年,华人科学家林海帆在果蝇中,率先发现Piwi基因,并发现该基因突变会导致果蝇不育。但Piwi基因对于人类生育的功能的作用,一直是未解之谜。
刘默芳等人的研究结果,是人们首次发现Piwi基因突变与男性不育症的关系。
小鼠实验进一步揭示了Piwi基因突变导致其不育的原因:突变的Piwi基因编码产生了非正常的PIWI蛋白。该蛋白将RNF8(组蛋白泛素连接酶)持续“扣留”在细胞质中,导致精子成熟的染色质重构事件无法正常发生。
根据这一分子机制,研究人员对人工构建的Piwi基因突变不育小鼠,进行了有针对性的干预。
研究人员在小鼠睾丸中注射了PIWI蛋白的干扰物质——一段RNF8的截短多肽,原本精子无活力的基因突变小鼠,开始产生活力四射的精子。
但前述干预措施,能否应用在男性不育患者的治疗上?
研究人员强调,该干预措施是否能成为一种通用的治疗手段,还有待现实的考量。
外源、注射进来的RNF8-N短肽,拯救了携带突变基因的精子的RNF8(组蛋白泛素连接酶,红色),后者正常入核,发挥功能。
刘默芳表示,根据该研究发现的相关分子机制,突变基因编码产生的非正常PIWI蛋白是罪魁祸首。未来,药物公司等研究机构或许可以针对性地筛选该蛋白的抑制剂,如小分子药物,用于临床治疗男性不育症。
该论文的另一位通讯作者、上海市计划生育科学研究所研究员施惠娟表示,除了小分子药物,或许也可以尝试基因治疗或者生物大分子药物。
刘默芳称,从2011年5月到2017年5月,该研究历时整整六年,其课题组多位博士研究生参与其中。《细胞研究》执行主编李党生对该研究提出了许多指导性意见。中科院生化与细胞所多位研究员对该研究提供了重要帮助。
更多相关基因在研究中
位于常染色体上的Piwi基因,是精子产生过程中不可或缺的基因之一。
Piwi基因编码产生PIWI蛋白。该蛋白的产生和“消亡”,推动着精子的变形、成熟。在精子成熟后期,PIWI蛋白会被清除。
研究显示,如果敲除Piwi基因,缺少PIWI蛋白的精子细胞会停滞在圆形状态,不会变形、成熟,长出尾巴。
研究揭示的分子机制:Piwi基因的D-box突变,导致男性不育。 本文图片由中科院生化与细胞所刘默芳课题组 供图
Piwi基因必不可少,只是不要突变。刘默芳团队的研究表明,在男性基因组中只要存在影响Piwi蛋白关键功能的基因突变,就可能会导致不育发生。女性携带该基因的突变则一般不会影响其生育能力,但会遗传给子女。
刘默芳表示,对参与该调查的患者家庭进行遗传咨询发现,Piwi基因的突变型要么来自患者的母亲,要么来自“自发突变”。因为有一些男患者的父母均不携带Piwi的突变基因。此外,一位携带Piwi突变基因的男患者,在经“精子注射卵子受精”手术后,有了一个女儿。基因检测显示,这个家庭很幸运:他女儿的Piwi基因完全正常。该男患者遗传给了女儿的Piwi等位基因是正常的那部分。
上海市第一人民医院泌尿科主任医师、教授李铮称,调查显示,大约每100个男人中,就有一个无精症患者。刘默芳等人关于Piwi的研究成果,建立了一个平台,可以帮助研究人员揭开更多男性不育的原因,也将帮助更多患者。
研究人员对413例男性不育患者的基因检测显示,除了Piwi基因,还有数百个基因可能与男性生育能力有关,相关研究正在进行中。
责任编辑:崔烜澎湃新闻报料:4009-20-4009   澎湃新闻,未经授权不得转载
关键词 >> 不育 研究 基因

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