雷孟德︱止痛的代价(一):用药成瘾之后的禁区

雷孟德

2018-04-24 10:24 来源:澎湃新闻

字号
2017年10月26日,美国总统特朗普宣布,全国正式进入公共卫生紧急状态,以应对滥用阿片类药物的不断恶化、以及相关毒品的泛滥成灾。 阿片类药物滥用风潮,始于二十世纪末。不到十年,肆虐全美,严重程度超过了以往任何时期的毒品问题。
根据美国疾病控制及预防中心(CDC)的统计数字,每年因阿片类药物(包括处方药和海洛因)摄入过量的致死人数,从1999年的8050人,急剧上升到2015年的33091人,整整翻了四倍,占到当年毒品致死总人数的百分之六十三。 其中,仅因过量服用合法阿片类药物的死亡人数,自1999年以来,累计总数二十万,而且,每年因此死亡的人数在2015年之前,一直遥遥领先于非法的海洛因。 同一时期,阿片类处方药的销售量也正好也翻了四倍。美国占世界人口的百分之四点三,却消费了全球百分之八十的阿片类药物。
人们意识到,毒品不再仅仅来自跨国犯罪集团,跨国制药公司的药品若被滥用,也可以变成毒品,而且危险性更高,因为对医生开具的止痛药,病人一般不会象对毒品那样存有戒心,一旦上瘾,则同样不可收拾。
奥施康定(Oxycontin)
随危机不断扩大,一种叫奥施康定(Oxycontin)的阿片类止痛药,成了公众关注的焦点之一。1995年,普渡制药(Purdue Pharma)打着上瘾风险极小的旗帜,把奥施康定推向市场,但不久,这个药就成为嗑药者的首选,被瘾君子们简称作“Oxy”,自上市以来,总销售额已经超过三百亿美元,为普渡赚取了丰厚利润,但也把普渡卷进了药物滥用风暴的中心。人们纷纷指控普渡一手制造了一个“痛症帝国“,对这次危机有不可推卸的责任。
美国市场上常见的阿片类药物不下十数种,被滥用的也决非只有普渡一家的产品。奥施康定之所以如此引人注目,要从拥有普渡的赛克勒家族说起。
制药界的广告狂人
1892年在纽约成立的弗莱德里克-普渡公司(Frederick Purdue),原是个时常在困顿中挣扎的小药厂。1952年,一个叫阿瑟·赛克勒(Arthur Sackler) 的商人买下了普渡。从此,普渡成为赛克勒的家族私人企业,走上一条完全不一样的发展道路。
阿瑟·赛克勒生于大萧条时期的纽约,父母是经营杂货店的东欧犹太移民。他凭自己努力,成为一名颇有建树的心理医生。阿瑟不满足于当时盛行的电击疗法和费洛伊德式心理分析,开始研究化学物质对精神状态的影响。他发表了上百篇论文,厘清了精神分裂症和躁郁症的一些重要生物化学机制。在他资助下, 两个弟弟莫蒂摩和雷蒙,也走上了学医这条路。
阿瑟的兴趣不止于学术。四十年代,阿瑟弃医从商,开始在一家名为威廉-道格拉斯-麦克亚当斯的广告公司里做策划。和纽约麦迪逊大道上的大广告商相比,麦克亚当斯公司并不起眼,而阿瑟·赛克勒的加入,不但使麦克亚斯声名鹊起,也把医药营销带进了一个全新时代。
五十年代的美国,还处在一个化学药物大发现的时代,各种新药如雨后春笋般出现,可是厂商们仍停留在一些乏味无趣的广告推销术里。于是,阿瑟看到了一展身手的机会。
弗莱德里克-普渡公司(Frederick Purdue)
1951年,阿瑟的客户,查尔斯-辉瑞的化学品公司,研发出一种名为土霉素的抗生素,打算转型为制药企业,打入药物市场。阿瑟一生最成功的广告也许是为自己做的:他说服了辉瑞砸下破天荒的广告预算,为土霉素量身打造营销策略,并保证让辉瑞成为在医疗界人人皆知的一块牌子。
产品上市前,阿瑟先在各医学杂志买下彩色版面,把土霉素的英文拼写拆开颠倒,巧妙嵌在各种预告型广告里。产品正式上市,阿瑟才让土霉素的全名以同样的字体和颜色,在版面闪亮登场,以出人意料却在情理之中的方式,引人注目。阿瑟也把推销员和医生面对面的接触,当作向医生展开地毯式销售的一个重要环节,并且让辉瑞在《美国医学学会杂志》连续一整年插入一个八页的小手册作为公关手段。
除此之外,医生们还收到了似乎是来自埃及、澳大利亚、马耳他等世界各地的明信片。这些署名“您忠诚的辉瑞”的明信片,描述了土霉素如何在异国他乡对各种细菌感染,具有显著疗效,而且,处方量越高的医生收到的邮件越多。这当然都是阿瑟手下文案的杰作。
阿瑟对辉瑞的承诺兑现了。土霉素在1952年创下了四千五百万美元的销售业绩,辉瑞也借此从一家主要生产维生素C的化学品公司,逐渐成为制药业的跨国巨头。
阿瑟的广告之所以如此成功,是因为他采取了针对医生的独特营销方式。行医出身的阿瑟,谙熟医生的思维方式和沟通习惯,所以他摈弃了直白的推销语言,把广告做得完全不象广告,而象医生对医生的专业交流,商家的信息则可以从中不知不觉地传递出去,在专业人士中效果极佳。阿瑟这种直接面向医生的沟通方式,成了现代医药营销的一大基石。
土霉素一炮而红后,踌躇满志的阿瑟买下了麦克亚当公司,然后又和两个弟弟合伙买下了普渡。阿瑟把普渡交给弟弟们经营,自己继续做药物广告策划,做得风生水起。1963年,阿瑟把已臻化境的营销术用在了罗氏公司的新产品Valium上。
Valium原是精神科用的速效镇静剂,但是,广告和推销员们,把它的适用症外延到了一个含混不清的领域,阿瑟笼统地把它叫做“心理性压力”,并把它和一些生理症状联系在一起。于是,只要是“压力”带来的各种症状,如肠胃痉挛,胃酸倒流,非精神性的普通焦虑,失眠等等各种,都可以用Valium来治。有一则宣传甚至直白地告诉医生,“对于没有显而易见的精神病理的病人,请考虑Valium的效用”。
然而,大量使用,使这个新药的成瘾风险,渐渐显露无遗。人们这才发现,罗氏并没有对风险提出足够警告。但这似乎并不妨碍Valium的“火箭销售”,它一跃成为现代制药业第一个总销售额达到一亿美元的处方药,然后又暴冲到十亿美元。Valium销售额第一的纪录一直保持到了1982年。
八十年代,医疗界的“持续教育”课程方兴未艾,阿瑟很快觉察到了好处。执业医护人员需要通过课程,掌握不断推陈出新的药物和治疗方式,以维持资质。制药公司无疑可以通过赞助课程,寻求利益代言人。阿瑟建议他的客户多请相关专业的顶级医生来开课。
由受人尊敬的同行,以传授专业知识的方式,引用由厂商资助的科研成果,不着痕迹地植入产品的相关信息,这一招,可谓广告的最高境界。阿瑟显然懂得擒贼先擒王:控制少数几个顶尖医生的专业导向,就掌握了其他所有医生专业上的耳朵。在监管日趋严格之前,持续医学教育(Continuing Medical Education, CME)一直是美国医药界特有的市场和营销利器,而阿瑟就是最早的推手。
在今天看来,阿瑟的营销模式稀松平常,而在五、六十年前可谓标新立异。那时,麦迪逊大道上那些广告经纪人的花哨手段,和医药界毫不沾边。有人说,在阿瑟·赛克勒之前,医药广告仅仅存在于理论,所以,称他为现代医药广告营销方式的缔造者,实不为过。
1987年,阿瑟·赛克勒去世,弟弟莫蒂摩和雷蒙买下了他在普渡的股份。阿瑟虽然没有直接参与普渡的经营管理,他的弟弟们却如传家宝一般,把兄长所创立的营销模式带入了普渡公司。
“阿片恐惧症”
普渡首次打入阿片类药物市场的产品,是一种含吗啡的新型口服止痛药。
吗啡本身不是新药。早在1805年,德国药剂师泽尔蒂纳就把吗啡从鸦片中分离出来,是西方医药史上第一种从植物提取的自然化学成分。 在医药不发达的年代,吗啡可谓包治百病。医生不仅用吗啡止痛,还用它治咳嗽、腹泻、焦虑、失眠等等各种疾病。有人称它是“上帝自己的药”。可是,直到1972年,约翰·霍普金斯大学的科学家发现了人体内的内啡肽受体, 吗啡的作用机制才开始被人们了解。
当神经系统感受到痛觉,脑垂体会释放出一类天然的止痛剂,内啡肽。当它和相应的内啡肽受体结合,就好比一把化学“钥匙”打开了一个生物”锁”,在中枢神经系统里激活了一套奇特信号程序, 使痛觉的传递从脊髓开始就被抑制或干扰了。可是执行这套程序,并非切断所有痛觉,而是对传递到大脑的痛觉信号重新“编码”,结果是人虽然在主观上仍旧感知到痛的存在,但是这种感觉不再难以忍受。
这是一个巧妙设计:身体受到伤害时通过痛觉发出警告和求救信号,而由内啡肽参与的反馈机制既保证了人能意识到危险,又不会因过分受痛的折磨而不能作出及时脱离险境的反应。
吗啡和内啡肽受体结合后会产生相同的作用,而且效果更加强烈。人体内和吗啡结合的那把分子锁叫做mu内啡肽受体。与吗啡同一类的阿片类药物,也主要通过mu受体止痛。
mu受体被激活后,也会导致多巴胺的释放。多巴胺连接着大脑里的快乐回路,给人带来舒畅愉快的情绪。例如,剧烈运动会让身体酸痛,有些人会产生畅快感,这一部分要归因于被内啡肽激活的受体。但是,吗啡带来的快感远比内啡肽强烈。瘾君子会用最好的词汇来描述这种快感:平和,安详,自信,无忧无虑,极度清醒,充满精力……无论是酒精,烟草,大麻,可卡因,安非他命,还是迷幻药,都无法代替。
然而,吗啡不像内啡肽那样受制于神经系统的调节,可以招之即来,挥之即去。mu受体经吗啡 不断刺激,变成了喂不饱的饕餮,无论止痛还是快感,都需要不断提高剂量才能维持同样的药效,即所谓的耐受作用。
一旦停药,被横刀夺爱的mu受体就变成了暴戾怪兽,用各种戒断症状展开疯狂报复,这些症状几乎都是其药效的反面:易怒,焦虑,抽搐,涕泪横流,彻夜不眠,莫名的剧痛,不断的腹泻,严重的忧郁,强烈到折磨人的亢奋。为避免戒断症状,直接后果就是生理性依赖。用药者以不停药维持“常态”,加上诱人的欣快感,逐渐形成心理性依赖。这种依赖性不但破坏身心,而且开始侵蚀认知、人格和社会功能。久而久之,吗啡成为人生唯一主题,毒瘾就形成了。 瘾君子为满足毒瘾而不断加高剂量,很容易发生摄入过量。致命的吗啡浓度可以急剧降低呼吸系统对二氧化碳的敏感度,最后人因呼吸衰竭而死亡。
吗啡的危险性真正引起公众关注,是在19世纪中叶,针筒注射器出现之后。
注射给药不但见效快,而且剂量精准,于是注射器很快成了医生的标准配备。吗啡是最早的注射用药之一。推注吗啡可以在短时间产生药效,使剧痛开始缓解。需要紧急止痛时,是医生绝佳的给药方式。美国南北战争时期,作为极少数有效的止痛剂之一,吗啡被广泛在战场上用来为伤员止痛。
内战结束后,药效极高的吗啡被医生们进一步推广使用。握有吗啡和注射器的医生, 面对痛苦不堪的病人,不再束手无策。一位美国医生在1867年不无自豪地写道:“现在,当我走进那充满苦难的病房,我知道手中的解痛良药是一直有效的。”
吗啡注射有个缺点,在浓度达到峰值后迅速下降,身体反应犹如坐过山车一样,随着体内的吗啡起伏震荡。对频繁用药的病人,很容易上瘾。在药物监管尚不存在的十九世纪美国,吗啡和针头都唾手可得,滥用马上如野火一般延烧起来。一开始,医生对病人的戒断症状的不知所以, 当他们最终意识到和过分使用注射吗啡直接有关时:晚了,瘾君子早已经遍地开花。
吗啡如此危险,使人们想找替代品。有人想到了可待因,一种同样存在于鸦片中的自然生物碱,有止痛作用,也可以止咳,药效比吗啡弱。虽然它的上瘾风险比较小,但终究不是最好替代品。
1897年,德国拜尔药厂的化学家试图用人工方法,直接用吗啡来合成可待因,以利于工业化生产。然而阴差阳错,他们合成出一个新产品,二乙酰吗啡。拜尔药厂决定把这个新药以海洛因的名字推向市场,并标榜它是不会上瘾的吗啡替代品。
最初的海洛因是低剂量的口服非处方止咳药,既有强力止痛镇定作用,又可以缓解严重咳嗽,在肺结核流行又没有特效药的年代,很受欢迎。人们没有发现它的成瘾危险,原因是口服海洛因经过肠胃道吸收后,大部分在肝脏先被代谢成了吗啡,再进入血液循环。拜尔设计的海洛因剂量本来就低,摄入体内后变成有活性吗啡的药量就更低了,犹如弱化了的吗啡,以致海洛因一度被用来治吗啡瘾,有的慈善机构甚至为有吗啡瘾的人寄发免费海洛因样品。
很快,人们开始试着皮下或静脉注射海洛因,惊讶地发现海洛因的实际药效比吗啡强好几倍。因为注射的海洛因绕过了肝脏代谢,直接由血液进入中枢神经,而且海洛因分子里特有的乙酰基团,使它能轻易越过保护大脑的血脑屏障,在大脑里比吗啡更迅速集结。大量海洛因分子一旦进入大脑,就脱去乙酰基团,变成了最能激活mu受体的吗啡分子。于是,戴着乙酰“面具”的吗啡-----海洛因,最终超越了吗啡,以后者无法企及的高效率,入侵大脑,其结果可想而知。
海洛因终于露出了真面目——一个更危险的升级版吗啡。新一代瘾君子随之出现,一个吗啡替代品的短暂希望也宣告破灭。事实证明,一旦成瘾后,海洛因的戒断症状比吗啡更凶险。
1915年,美国出台了《哈里森麻醉药品税法》,首次在全国范围内对阿片类药物和可卡因进行管制。该法用税收方式,对麻醉类药品流通环节内的所有参与者,实行登记、监管。《哈里森法》只允许医生在“通常的专业行为以内”,为病人开具阿片类药物处方。
法律条款定义不清,具体执行时,就解释成了医生不能对上瘾者开阿片类处方。二十世纪初,毒瘾被看作是一个纯道德问题,而不是生理和心理疾病。既然不是医疗问题,给上瘾者开药就不属专业范围以内的行为,而是“提供毒品”,一些医生和药剂师因此被判刑入狱。在1919年的两个有关医生的联邦案件中,执法部门和最高法院终于明确肯定了这样的解释:禁止医生对有药瘾者“为保持其舒适而维持其习惯性的用药。”1924年,国会又通过了《反海洛因法》作为补充,彻底禁止生产、拥有、和进口海洛因。
瘾君子既然没法从医生那里获得药物,只能走入地下。《哈里森法》的本意是防止毒品泛滥,结果适得其反。法律生效后三年,美国政府在一项调查中发现,地下毒品市场在交易规模上已经和合法的药物市场不相上下。
小约翰·洛克菲勒
海洛因的幻灭并没有让人气馁。1928年,小约翰·洛克菲勒出资成立了一个科研小组,召集了学界,工业界,和政府的科学家,专攻新药开发。这个后来被命名为“药物依赖性问题委员会(Committeeon Problems of Drug Dependence,CPDD )”的主要课题,成了药物研究里的“圣杯”:寻找吗啡替代品——既能象吗啡那样有效,又没有成瘾危险。科研组在弗吉尼亚大学负责开发新药,然后在密歇根大学做动物试验,但是无法进行大规模的人体试验。
1935年,联邦政府在肯塔基州的莱克星顿启用了一座名为麻醉品农场的特殊监狱,被罗斯福总统称为“对瘾君子的新政”。农场不仅用来收押各种因吸毒而犯罪的囚犯,同时也是治疗毒瘾的医院,和试验新药研究机构。之后的四十年里,麻醉品农场的成瘾研究中心(ARC,Addiction Research  Center) 在犯人身上试验了所有CPDD感兴趣的阿片和精神类药物。ARC成了当时唯一把药物成瘾当作一门科学来研究的机构,其研究成果后来被世界卫生组织广泛采用。ARC的一大贡献,就是首次提出上瘾不是道德或犯罪问题,而是医学问题。对于用犯人做试验引起的道德争议,ARC的研究人员则用他们工作的最高使命作为辩护:防止海洛因一样的祸害再次出现,并为公众找到一个安全药物。
1970年代,ARC因卷入中央情报局的迷幻药丑闻而被迫关闭,但是“圣杯”依旧难觅踪影。在这几十年里,一波又一波毒品流行中,海洛因却从未缺席:三、四十年代,海洛因伴随着爵士乐一起,从纽约的哈莱区散播开来; 五十年代,垮掉的一代把海洛因当作他们亚文化的符号之一;六、七十年代,海洛因瘾又在越南战场上的美国大兵中流行起来。
毒品引发的社会问题越来越受到关注,法律也不断加强对药物和毒品的监管:五十年代的《博格斯法》和《麻醉药品控制法案》加大了对毒品交易的处罚,最高可以是死刑,海洛因成为名副其实的违禁品;1970年的《管制物质法》系统性地对所有传统麻醉、精神类药物以及新型毒品明确了管制级别和方式。海洛因属于级别最高的第一类管制物质:极易滥用,没有医用价值;吗啡和类似的阿片类药物则属第二类:同样极易滥用,但仍有正当医疗用途。
海洛因的恶名,使阿片类药物也一起被妖魔化,医生的态度更是日趋保守。许多人视开阿片类药物为畏途:即使在当时许可的医用范围内,医生也难掌握病人什么时候会上瘾。昨日病人,一眨眼就可以变成今日瘾君子。阿片类药物使医生游走在法律边缘,所以许多医生干脆放弃阿片类药物 ,以免摊上官司。
这种“惧而远之”的态度,直到1960年代也没有根本改变。除非万不得已,医生尽量避开吗啡等阿片类药物,即使用了也是蹑手蹑脚,生怕越雷池一步。
责任编辑:于淑娟
校对:栾梦
澎湃新闻报料:4009-20-4009   澎湃新闻,未经授权不得转载
关键词 >> 医疗史,药物

相关推荐

评论(15)

热新闻

澎湃新闻APP下载

客户端下载

热话题

热门推荐

关于澎湃 在澎湃工作 联系我们 版权声明 澎湃广告 友情链接 澎湃新闻举报受理和处置办法