识病寻源｜化疗期间牙龈严重出血？你可能得了这种病

·1978年，发表于《美国医学会杂志》的一项工作指出：在718例实体瘤患者中观察到，有10.4%的病人至少经历过一次出血，其中近半与化疗药物有关。现今，更大规模的流行病学证据显示，这个发病率还是被低估了。

53岁的X先生患有2型糖尿病和高血压，但这不是最令他烦心的事。他最近得知，经过肠镜、CT、血液肿瘤标志物等全面检查，他被诊断为结肠癌，需要进行手术。尽管这个诊断结果令他心里一惊，但也并非毫无预兆。他之前的腹痛、便血等症状找到了源头。

听从医生的建议，X先生决定尽快接受手术，切除右半结肠。术后，X先生得知，手术取得了成功，病理报告和医生推断的一致：他患有IIIB期横结肠癌，已发生淋巴结转移。虽然医生进行了根治性手术切除，并充分清扫了淋巴结，但术后仍需要配合化疗才能取得最好的效果。

X先生对抗癌疗法有一定了解，这种手术后配合化疗的方法叫做辅助化疗，可以杀灭微转移灶，减少肿瘤转移或复发。据医生介绍，为他准备的化疗方案是FOLFOX方案。这是一种奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙的三药联用方案。

自1990年代的初代版本起，该方案经历了大量临床试验，不断迭代，已经优化为疗效可观、副作用较小的化疗方案，是当前对结肠癌术后辅助化疗的一线方案。FOLFOX方案每2周一个周期，治疗12个周期以上。

X先生满怀信心开始了辅助化疗。前10个周期中，他出现了恶心、呕吐、脱发等不良反应，但并不严重。到第11个周期开始后，X先生晨起刷牙时吐出物中含大量血液，后来发现是严重的牙龈出血，下肢也出现了多处青紫色瘀斑。血常规检测显示，他的外周血血小板含量仅3×109/L，这和他化疗前113×109/L的数量有天壤之别。

X先生被紧急要求住院，医生告诉他，他很可能患上了化疗相关性血小板减少症（Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT），血小板数量过低，可能造成止血困难。不及时处理可能有生命危险。X先生从未听说过CIT这种疾病，不知道它的危险程度，也不了解其治疗方案。在化疗快要结束之时，却发生这样的事，躺在病床上的X先生陷入了深深地焦虑。

X先生的遭遇不是创作出来的故事，而是一个真实的典型案例[1]。CIT，是接受化疗的肿瘤病人中常见的一类化疗引起的并发症，然而很多患者对其不甚了解。关于CIT的历史，可追溯到上个世纪初。

化疗的由来

20世纪初，德国著名化学家保罗·埃利希（Paul Ehrlich, 1854–1915）在研究染色技术时想到，化学染料可以给特定的病原体染色，而不附着人体细胞。那么这些化学物质是否也能用来做药，杀死特定病原体，而不影响人类细胞？这位诺奖获得者尝试了成百上千种化合物，发现了可治疗锥虫感染的“锥红”和抗梅毒螺旋体的“606”，成为使用化学疗法治疗疾病的第一人。

取得了巨大的成就后，埃利希教授并未就此止步，他将矛头对准了“众病之王”癌症，并设计了多种方案寻找能够抗癌的化学分子。然而，虽然他拥有庞大的化学品库，但对抗肿瘤细胞的努力却无果而终。他发现，这些化学分子不仅会杀灭肿瘤细胞，还会牵连到正常细胞 [2]。

保罗·埃利希（Paul Ehrlich, 1854–1915）。有机化学家、免疫学家和药物学家，1908年诺贝尔生理学或医学奖获得者。图片来源：www.nobelprize.org。

二战中，芥子气等剧毒化学品被用于制造化学武器，导致士兵和民众的重大伤亡。受美军委托，耶鲁大学两位药理学家阿尔弗雷德·吉尔曼（Alfred Gilman）和路易斯·古德曼（Louis Goodman）对芥子气的毒理效应开展研究。研究过程中他们想到，能否弱化这种毒气，从而杀灭恶性细胞？

经动物研究验证效果后，1942年，他们开展了一例人体试验，一位来自纽约的48岁的肿瘤患者，接受了多次芥子气注射。令人惊奇的是，合理使用这种化学毒剂使得这名淋巴瘤患者的病情明显好转 [3]。这一研究结果证实了埃利希教授的理念，开拓了肿瘤化疗这一巨大领域，并迅速扩展到多种化合物、多种癌症领域，直到今天，化疗仍是对抗肿瘤最有效的手段之一。

然而，随着化疗的广泛应用，研究者们逐渐发现了化疗相关的一系列并发症。究其原因，即埃利希教授发现的化学药物对正常细胞的影响。由于这些并发症的存在，患者的生活质量受到较大影响，有些严重的并发症会导致药物减量或停用，进而影响疗效及预后。X先生接受化疗后发生的CIT，就是这些并发症中常见的一类。

CIT，化疗并发症之一

人们很早就认识到CIT的存在，1956年，《北美医疗机构》（Medical Clinics of North America）期刊上刊登了一篇综述，将氮芥类药物明确为可导致紫癜的药物 [4]。此时距化疗问世仅10年，人们对于血小板减少的危害还未有共识。

1962年，著名统计学家，发明了曼特尔-豪斯泽尔统计方法的内森·曼特尔（Nathan Mantel, 1919-2002）在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）发表了一项工作，证明了肿瘤患者中血小板减少和出血风险之间的定量对应关系，其中部分患者可发生致命的颅内出血 [5]。这引起了临床肿瘤医生的广泛关注，并积极采取输血小板等措施应对。

1978年，对于CIT患者，大多数癌症中心的做法已是预防性地输入血小板[6]。从1980年代开始，科学家们对CIT开展了大规模的数据分析。1978年，发表于《美国医学会杂志》（Journal of the American Medical Association）的一项工作指出：在718例实体瘤患者中观察到，有10.4%的病人至少经历过一次出血，而其中近半与化疗药物有关[7]。

现今，更大规模的流行病学证据显示，这个发病率还是被低估了。2009年和2019年，利用医保数据和电子病历数据的两项大规模临床分析证实，接受化疗的肿瘤患者中，CIT的发生率近10%。其中使用吉西他滨、铂类药物的患者发病率更高[8].[9]。

CIT除了具有很高的发病率，还会造成严重后果。正常情况下，骨髓中的造血干细胞分化为巨核细胞，成熟后将有膜包裹的细胞质碎片释放入血管内，成为血小板。血小板在骨髓中不断产生，又在脾脏和肝脏中被清除，寿命平均为7～14天。

健康人的血液中有大量血小板（100×109/L -300×109/L），主要负责凝血、止血作用。不同类型的化疗药物可以从干扰巨核细胞成熟、抑制血小板形成、促进血小板清除等多个步骤影响血小板数量。无论通过何种机制，血小板数量降低都是临床治疗的大敌。

在肿瘤治疗中，当血小板计数低于100×109/L时，疗程将被迫暂停或减量；血小板计数低于50×109/L时，外科手术风险增加，将导致手术改期；血小板计数低于10×109/L时，自发出血概率增加，可能导致生命危险。除此之外，CIT的出现会让患者感到焦虑及恐惧，加重心理负担。CIT还导致患者不能参加临床试验，因为很多试验对参加者的血小板数量有严格要求。

有研究表明，血小板减少是化疗剂量降低甚至中断的第二大原因[10]。在当今化疗药物已经日臻完善的前提下，如何防治CIT，进一步提高疗效及患者生活质量，成为肿瘤领域重要的研究课题。

如何防治CIT

对于X先生，除了停药，是否有较好的方法缓解CIT呢？相比于癌症化疗方案的严谨完备，CIT的临床治疗仍未成体系。以美国为例，目前没有明确的、指导性的疗法。现有可用方案如下：

（1）血小板输注。2017年版美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)治疗指南中提出建议：对于实体瘤或急性白血病患者，在血小板低于100×109/L时可采取预防性血小板输注[11]。然而，血小板输注可能引入捐献者的血浆，导致溶血、输血相关肺损伤、过敏反应等不良事件。需要对输血安全额外关注。

（2）重组白介素11（Recombinant human interleukin-11, rhIL-11）。在两项随机、双盲的临床研究中发现，重组白介素11可降低血小板输注的需要。该药物已被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准[12]。然而，使用该药物可能发生水肿、胸腔积液、心房心律失常等不良反应，主要与液体潴留有关。

（3）重组血小板生成素（Recombinant human thrombopoietin, rhTPO）。血小板生成素从1958年开始研究，发现其在肝脏、肾脏中产生，可结合于巨核细胞上的特异性受体，并显著促进巨核细胞产生血小板。1995年开始进入临床试验，并展现了强大的促血小板生成效果。

然而，2001年发表于《血液》（Blood）的一篇报道指出，某些受试者反而发生了更严重的血小板减少。患者可能对外源输注的重组TPO产生了免疫反应，对其产生了抗体。这些抗体还攻击了患者自身的内源性TPO，从而导致更为严重的血小板减少[13]。目前，重组白介素11和重组血小板生成素已被写入中国的专家诊疗共识 [14]。中国的肿瘤科医师在使用这些药物时，需额外关注其可能出现的不良反应。

（4）血小板生成素受体激动剂。这类药物可以模拟TPO，作用于巨核细胞上的TPO受体，增加血小板数量。目前，三种血小板生成素受体激动剂eltrombopag、romiplostim和avatrombopag已被美国FDA批准用于治疗其他类型的血小板减少症。但其对于CIT的作用尚在临床试验中。由于其作用机制，一般认为这类药物只能帮助血小板维持，直到患者获得自发缓解，可能无法实现治愈。但当前学界对其寄予较大希望。

X先生听从医生建议，暂停了化疗进程，接受了血小板输注。很快他的血小板恢复到83×109/L。虽然还是低于健康参考值，但牙龈出血和皮肤瘀斑都得到了缓解。2个月后，他的血小板计数已经恢复到正常水平，脱离了危险。

化疗是癌症治疗的伟大进步，虽然免疫治疗、靶向治疗等新领域在飞速进展，目前应用最为广泛的治疗方式仍是化疗。作为化疗最常见的并发症之一，CIT的临床防治面临着困境。一方面，患者的生命受到癌症的持续威胁，需要用药；另一方面，患者面临药物导致的更为急迫的出血风险。

随着癌症的基础和临床研究迅速发展，在治疗患者疾病的同时，对维护患者的生活质量也提出了更高的要求。化疗的副作用及给患者带来的痛苦是有目共睹的，在临床中应做到对症治疗，适可而止。在基础医学研究中，更应不断探索，理解化疗引起的各类并发症的机理，最大程度地减缓这些副作用，增进患者的福祉。

（作者杨云龙，系复旦大学基础医学院细胞与遗传医学系研究员、副主任。疾病不断地改变着每个人的人生轨迹。但除了医生与医学研究者，人们很少有机会了解各式各样的疾病。“识病寻源”专栏将以一文一病的形式，介绍对疾病的认识进程，疾病的病因及其治疗。跟随医学科学的进步，理解现代医学。）

参考文献：

1.          Suh, S.E., et al., A case of oxaliplatin-induced immune-mediated thrombocytopenia. Blood Res, 2014. 49(1): p. 61-4.

2.          DeVita, V.T., Jr. and E. Chu, A history of cancer chemotherapy. Cancer Res, 2008. 68(21): p. 8643-53.

3.          Gilman, A., Therapeutic applications of chemical warfare agents. Fed Proc, 1946. 5: p. 285-92.

4.          Heck, F.J., Adverse effects of drugs on blood and bone marrow. Med Clin North Am, 1956. 40(4): p. 1077-90.

5.          Gaydos, L.A., E.J. Freireich, and N. Mantel, The quantitative relation between platelet count and hemorrhage in patients with acute leukemia. N Engl J Med, 1962. 266: p. 905-9.

6.          Schiffer, C.A., J. Aisner, and P.H. Wiernik, Platelet transfusion therapy for patients with leukemia. Prog Clin Biol Res, 1978. 28: p. 267-79.

7.          Belt, R.J., et al., Incidence of hemorrhagic complications in patients with cancer. JAMA, 1978. 239(24): p. 2571-4.

8.          Wu, Y., et al., Anemia and thrombocytopenia in patients undergoing chemotherapy for solid tumors: a descriptive study of a large outpatient oncology practice database, 2000-2007. Clin Ther, 2009. 31 Pt 2: p. 2416-32.

9.          Weycker, D., et al., Risk and consequences of chemotherapy-induced thrombocytopenia in US clinical practice. BMC Cancer, 2019. 19(1): p. 151.

10.        Nagel, C.I., et al., Effect of chemotherapy delays and dose reductions on progression free and overall survival in the treatment of epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2012. 124(2): p. 221-4.

11.        Mones, J.V. and G. Soff, Management of Thrombocytopenia in Cancer Patients. Cancer Treat Res, 2019. 179: p. 139-150.

12.        Tepler, I., et al., A randomized placebo-controlled trial of recombinant human interleukin-11 in cancer patients with severe thrombocytopenia due to chemotherapy. Blood, 1996. 87(9): p. 3607-14.

13.        Li, J., et al., Thrombocytopenia caused by the development of antibodies to thrombopoietin. Blood, 2001. 98(12): p. 3241-8.

14.        徐瑞华, et al., 中国肿瘤化疗相关性血小板减少症专家诊疗共识(2019版). 中国医学前沿杂志(电子版), 2020. 12(01): p. 51-58.