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人体的“垃圾”DNA里，藏着哪些秘密？

2023-12-29 07:40

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

你有没有幻想过，像超级英雄一样拥有超能力？或许，被赋予神秘力量的普通人，已经出现在我们身边。在英格兰，70多岁的退休老师Jo Cameron天生不知痛为何物，做完关节置换手术后居然不吃止痛药，甚至连分娩时也没用止疼剂。不光如此，她还拥有高出正常人20%-30%的超强愈合能力，平时也很少感到有压力、焦虑或恐惧的感觉。

Jo Cameron天生感受不到疼痛

在医学上，这被称为先天性无痛症，其成因与罕见的基因突变有关，而对这项“特异功能”起关键作用的，却是曾被视为人体里的无用之物——“垃圾”DNA。今天，就让我们一起来窥探这些被忽视多年的基因里究竟藏着哪些秘密。

重新认识“垃圾”DNA

构成人类基因组有共约30亿对碱基对，但当中仅约2%参与编码蛋白质，其余98%的非编码基因自1960年代起似乎就被认为是基因里的Bug。1972年，遗传学家和演化生物学家大野乾（Susumu Ohno）提出“垃圾DNA”一说，不少研究者在当时也认为人类基因就像一大片由“垃圾”DNA组成的荒漠，可编码蛋白质的基因就像星星点点散布其中的“绿洲”。

但几十年过去了，随着基因测序技术的进步，曾经被科学家认为只是白白霸占空间的非编码DNA被发现有时会被演化所塑造，它们的失活或变异，会显现出超乎想象的蝴蝶效应。正如伦敦布鲁内尔大学遗传学家Cristina Sisu所言，“垃圾DNA”这一术语逐渐消失不见了，作为人体不可或缺的一部分，它们肩负的“神秘任务”正在被逐一揭开。

“垃圾”DNA有可能是揭露人类与黑猩猩差异的关键。众所周知，黑猩猩和人类源自同一个祖先，是现存与我们最近的“亲戚”。但在大约五六百万年前，人类和黑猩猩的进化路径却开始分道扬镳。瑞典隆德大学的干细胞研究人员对实验室培养所得的两者脑细胞进行对比，发现对大脑发育机制影响重大的因素，可能隐藏在一长串重复的被忽视的非编码DNA片段中，而非此前备受关注的可编码部分。

甲之砒霜，乙之蜜糖的秘密，一部分也藏在被当成“垃圾”的DNA里。对于很多人而言，咖啡是续命神器，但有人却因为几口咖啡就紧张心悸。为什么咖啡对人的影响有这么大差别？研究指出，非编码区DNA中的变异，能影响一种破坏咖啡因分子的酵素的生产。这种酵素生产得越多，咖啡因对人体的长期影响就越少，那么这类人就能更好地享受咖啡带来的益处。

再回到开头提到无痛感、零焦虑的退休老师Cameron，研究人员发现，先天性无痛症由一个叫FAAH-OUT的基因突变引起，而这一基因正是“垃圾”DNA里的一员：当它发生突变，就会“关闭”调节疼痛、记忆和情绪处理的基因FAAH，相当于变相“增加”了一种内源性的可抑制疼痛、缓解焦虑的神经传导物质，于是就形成了无痛的人生。

像Cameron携带这种突变基因的人，目前全世界已知仅有两人。因此，科学家希望深入了解这种基因的工作原理，设计出更自然的疗法缓解疼痛，把患者从人造止痛药的依赖中解放出来。同样地，转向聚焦非编码基因研究的研究人员也越来越多，他们正在试图解锁“垃圾”基因的医学潜能。

调控基因的“开关”

研究发现，过去被认为无功能的某些DNA，可能扮演着类似“开关”或基因调控的角色，而由非编码DNA转录而来的非编码RNA，也被认为对于研究癌症治疗意义重大。

正常状态下，人体细胞数量处在一定的平衡状态，但若是调控细胞增长的开关失控，比如一直卡在“开启”的状态，就有可能导致肿瘤。2016年，发表于《Nature Communications》的文章表示，研究团队发现一条GNG12-AS1的非编码RNA链，能防止生长开关卡住并抑制转移，尤其对于抑制乳腺癌至关重要——因为在乳癌患者中，这种非编码RNA常被发现损坏，因此癌细胞无法得到抑制而造成扩散。

华盛顿州立大学在2021年的一项研究中也发现，一个叫VNTR2-1的非编码DNA区域能驱动端粒酶的基因活性。端粒与衰老的关系密不可分，随着细胞每一次分裂，端粒就会缩短，人体也会渐渐衰老，而活跃的端粒酶可恢复端粒的长度，某种意义上起到抗衰老的作用。

诸如此类对非编码DNA的研究，不仅能帮助人们更全面地了解癌症，也有助于寻找治疗癌症的新疗法。而在探索如何让癌症基因沉默，延长细胞寿命之外，还有科学家从修复“垃圾”DNA的断裂中，对神经系统疾病有了新的认识。

英国谢菲尔德大学的研究人员2022年发表于《Nature》的研究论文指出，我们一直以来忽视了“垃圾”DNA的修复：当它们出现氧化损伤却没有得到及时修复，很可能会导致阿尔茨海默病、失智症、运动神经元疾病等神经退行性疾病的发生。修复垃圾 DNA 中的这些断裂，对于产生保护人体免受疾病侵袭的蛋白质至关重要。

人人都能成为超级英雄？

从1953年科学家发现DNA双螺旋结构，到2003年完成人类基因组计划，再到发起破译基因组功能调控机制、试图重新认识“垃圾”DNA的ENCODE计划，相比人类半个多世纪以来对于遗传宇宙的现代研究，真正的基因演化已进行了几千万年，而此时此刻，这种缓慢累积的微小变化仍在持续。

基因组本身就是一个处于万千变化中的遗传物质，在漫长的演化过程中，功能DNA可能逐渐失活，而非编码基因也可以化身乐谱之外的指挥，虽然没有直接参与演奏，却把控着乐曲表演的节奏。对现代人类而言，每一次的转变都意义非凡。

比如我们祖先曾拥有分解尿酸能力的尿酸酶（UOX），它能缓解现代人因尿酸堆积而带来的痛风折磨，却在千万年的演化后渐渐失活。科学家猜想，这很可能是基因组为了帮助人类适应环境的物转星移而发生的改变：它的失活，让祖先能够迅速将果糖转化为脂肪，从而抵御极寒气候。更有趣的猜想也随之而来，随着祖先体内尿酸水平增加，血压升高，有学者认为甚至对促使原始人直立行走也至关重要。

有人说，基因组就像是运行了上亿年的代码，它们可能一层压着一层不停迭代更新，当下看似无用的基因，说不定曾在某个时刻是奠定人体运行的基础；而当下起关键作用的代码，在多年后或许不再运行，但删掉它却会引发整个系统的崩溃。在遗传宇宙里，垃圾与宝藏基因的转化极其复杂、漫长却又充满随机性，而这正是大自然所赋予生命的奇妙能量。

基因组就像是适应性和随意性的混合体，人体内大量非编码DNA的存在，如同宇宙里尚未被探明的星系，让人体有了无限的可能性。若以更开阔的眼光看待进化，当2%的基因和98%的“垃圾”发生奇妙的合作与变化，会帮助人类在未来发展出适应不同新环境的“特异功能”，而大自然不经意间的妙手偶得，或许让普通人变身超级英雄也将不仅仅是科幻电影里的想象。