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大象为什么不得癌症?

尹烨
2018-11-19 10:51
来源:中信出版集团
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【编者按】

尹烨,“天方烨谈”基因电台和“尹哥聊基因”公众号的主创,本文摘自其新书《生命密码:你的第一本基因科普书》,由澎湃新闻经中信出版集团授权发布。

什么样的动物更容易得癌症呢?

如果根据肿瘤发生的经典学说进行推理,我们会得出患癌动物的两个特征,一个是身形大,一个是寿命长。

癌症是突变累积的结果。当一个细胞突变累积到一定程度,开始失控复制,就会形成癌细胞。身形大就意味着组成身体的细胞数量更多,寿命长则意味着细胞更新换代的次数更多。细胞数量多,分裂次数多,就会导致出错的可能性变大。

那么,是不是真如我们推理的那样,身形大且寿命长的动物会有更高的患癌概率呢?大象的存在,给了这个推理一记响亮的耳光。

在2015年的一项研究中,科学家们收集了36种哺乳动物的尸检数据,以估算癌症在不同动物身上的发生概率。在纳入研究的644只死亡大象中,受癌症困扰的仅有3%。而在人类当中,癌症导致的死亡至少占16%。个头高大,寿命也相当长的大象,患癌症的概率却远远低于人类,这是为什么呢?

20世纪70年代,英国牛津大学流行病学家理查德·皮托曾提出一个悖论,即“皮托悖论“。他注意到,虽然理论上一个物种经历更多的随机突变,应该更有可能患上癌症,但从总体看,癌症的发生率跟生物体形大小或年龄好像没有太大关联。皮托猜想,一定存在某种内在的生理机制,来保护众多细胞随着个体年龄或体形的增长免于癌变。

神奇的抑癌基因

研究者们对大象的基因进行了分析,果真发现了问题的关键:一种能起到抑癌作用的基因,名叫TP53。

细胞中的DNA会由于内力和外力的影响出现损伤,如果放任不管的话,功能失常的细胞很快会发生更多突变,陷入恶性循环,最终开始失控复制,变成癌细胞。而由于癌变细胞DNA保护机制失灵,复制过程中又会发生更多的突变。繁多的突变让癌细胞有极强的适应性,并很容易产生对治疗手段的抗性。

要想阻止癌变恶性循环的发生,就得及早清除细胞DNA中的损伤。这就需要肿瘤抑制基因,TP53基因正是对付这些损伤的关键。

TP53会编码产生一种P53蛋白,负责监控基因的完整性。在完成这项工作时,P53不仅异常严厉,甚至格外残酷。如果发现DNA受损,TP53就会促进DNA修复。一旦发现不可救药,TP53就会毫不犹豫地宣判异常细胞的死刑,启动凋亡程序,诱导相应细胞“自杀”,避免发生癌变。

正常工作的TP53基因可以将绝大部分癌变扼杀在萌芽之中。然而,如果TP53基因自身发生突变,其抑癌功能就会受到影响。

TP53基因的突变最常发生在编码P53蛋白质和DNA结合的部分。突变后生成的P53蛋白无法和目标DNA相结合,也就无法行使正常的检查和促进修复或凋零功能,癌症发生风险也就随之升高。

在人类基因组中,TP53基因独此一份,“别无分店”;如果不幸发生突变,这个保险系统就会失效。可是在大象体内,这个基因的拷贝数却有20份!要让它们挨个发生“叛变”,难度自然可想而知。

此外,大象的血细胞对DNA损伤异常敏感。虽然人类细胞也会在DNA损伤时启动凋亡程序自杀,但是大象的细胞在同样情况下,会以更高的速率完成这种自我摧毁的细胞凋亡过程。

可见,面对可能癌变的苗头,大象体内的细胞从不留情。这种异乎寻常的强大细胞清除能力,很可能是患癌大象比例如此之低的原因之一。

借个基因来防癌?

既然大象的抗癌能力这么强,我们能不能跟它借个基因,用来提高自己的防癌水平呢?

也许,可以通过基因技术,给自己多加些TP53的拷贝?或者,合成些含抑癌基因的生物药剂,通过服用的方式,将这些基因整合到自己的基因组当中,让它们为我所用?

想法固然美好,但是通过传统医学方法让人类基因发生改变,几乎是不可能的事。

从微观层面来说,DNA突变主要发生在细胞核里,靠口服药物摄入一般是到达不了的。况且,人体细胞数量以万亿记,要把包含1173个碱基对的TP53基因放到这么多细胞的染色体中,需要很多技术的综合运用,此外还有成本是否可接受,难度可想而知。

不过,近期的研究给了我们一丝希望。美国犹他大学的基因学家们成功合成了许多TP53基因,并将它们注射到人类细胞里。他们发现:接纳了这种合成基因的人类细胞,在DNA损伤机制被触发后的死亡数量明显增加。这么看来,导入这种基因,可以提升人类细胞对DNA 损伤的敏感性。

但是,这些研究成果要真正转化为癌症疗法,估计还需要等上若干年。我们应该充分认识到,癌症的发生机制是非常复杂的,基因仅仅是其中一个因素而已。癌症的发生跟遗传基因、环境、心情、饮食、生活方式等多种因素有关。所以,要想预防癌症,得从各个方面入手。

而且,大型哺乳动物抗癌也不光靠TP53基因。英国利物浦大学的霍奥·佩德罗·德·马加拉斯教授通过测序弓头鲸基因组,指出小须鲸、弓头鲸等的基因组虽然不含TP53基因额外拷贝(与人类一样只有一个TP53基因),但仍然可以通过其他基因来抵御癌症侵扰(如核酸切除相关基因ERCC1,细胞周期相关基因PCNA,细胞受体基因MAPK及LAMTOR1)。这就是大象和弓头鲸的细胞数量分别是人的100倍和1000倍,但患癌症的风险却没有线性增长的原因。

伦敦癌症研究所的癌症生物学家梅尔文·格里夫斯认为,大型动物在体形变大的过程中,行动也变得越来越迟钝,新陈代谢和细胞分裂的速率随之降低。或许,这也是它们患癌概率低的原因之一。格里夫斯还表示,保护机制只能提供一定的帮助。如果大象也学会了吸烟或者饮食不健康,恐怕这些保护机制就不一定能抵御癌症了。

虽然我们暂时不能拥有如大象一般强大的基因组,但是目前很多关于癌症的风险因素已被发现:紫外线暴晒、吸烟、酗酒、甲醛超标、烧烤、熬夜、肥胖等多种现代社会常见的问题都会让人罹患癌症的概率增加。

所以,与其羡慕大象的基因,不如从今天开始,养成健康的生活习惯。

《生命密码:你的第一本基因科普书》,尹烨著,中信出版集团2018年10月。
    责任编辑:方晓燕
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