《细胞》：CAR-T变身“糖衣炮弹” SPPL3缺失会赋予CAR-T细胞

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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术是过去十几年中，抗肿瘤领域最重要的发明之一。自体CAR-T疗法已经为血液系统恶性肿瘤治疗提供了革命性的突破。

但遗憾的是，自体CAR-T生产周期长且成本高昂，对患者自身的免疫情况也有一定要求。而异体来源的CAR-T，也就是我们所说的通用型CAR-T，则面临着多重免疫屏障的阻碍，难以提供持久的疗效。

今日，《细胞》杂志发表了来自北京大学魏文胜、解放军总医院韩为东与博雅辑因袁鹏飞联合团队的论文，研究者们通过全基因组CRISPR筛选鉴定出关键的修饰靶点SPPL3。敲除糖基化调控基因SPPL3可以为T细胞提供“糖盾”护体，减少CAR-T被宿主T细胞和NK细胞杀伤，并首次解决了CAR-T细胞的激活诱导性细胞死亡（AICD）问题。

在小规模的临床试验中，SPPL3敲除CAR-T细胞可在体内长期持续6个月以上，未观察到典型的移植物抗宿主病（GvHD）和严重免疫并发症，部分患者疾病持久缓解。

通用型CAR-T的一个主要问题，就是宿主抗移植物病（HvG），宿主T细胞和NK细胞介导的HvG会杀伤CAR-T；反复激活诱导的细胞死亡（AICD）也会降低通用型CAR-T的持久性。

目前已有一些方法让CAR-T逃避宿主的免疫监视，比如破坏β-2微球蛋白和人类白细胞抗原（HLA）分子来减少T细胞介导的HvG。不过目前还没有方法能够有效解决治疗性T细胞的AICD。

为了寻找保护CAR-T细胞的方法，研究者们利用CRISPR筛选，寻找可以回避T细胞和NK细胞杀伤、以及避免Fas-FasL介导的AICD的关键基因。

幸运的是，研究者最终找到的靶基因SPPL3，竟然能够同时解决以上三个问题。

SPPL3是糖基化调控基因，编码一种糖基转移酶切割酶，可负向调控细胞表面的糖链修饰。敲除SPPL3会能够显著增加T细胞表面的糖基化水平，形成致密的糖基“护盾”。

这一护盾可以降低细胞表面HLA-I分子的可及性，削弱宿主T细胞TCR介导的识别与清除；减少NK细胞配体暴露，减少NK细胞杀伤；降低Fas可及性，减少AICD。与此同时，糖盾并不会降低CAR-T细胞抗肿瘤活性。

此前也有研究发现，敲除癌细胞的SPPL3会赋予其对T细胞、NK细胞、中性粒细胞和γδT细胞抵抗力。

在经过临床前实验的考验后，研究者们先后开展了两项小规模临床试验。在第一项试验中，研究者们采取了SPPL3和TCR双敲除CD19 CAR-T，用于治疗9名复发/难治（r/r） B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）。试验未观察到GvHD，3名患者出现了≥3级CRS，但CAR-T体内的持续时间有限。

研究者分析了残存CAR-T细胞的扩增动力学，猜测TCR对CAR-T的长期存活还是很必要的，于是在第二项临床试验中保留了TCR、仅敲除SPPL3。

第二项临床试验还在进行中，本次论文介绍了3名患者的治疗情况。试验结果显示，敲除SPPL3后，CAR-T在患者体内可持续存在6个月以上，未见典型的GvHD和严重免疫并发症，并观察到较为积极的疗效。

这项研究不仅提供了通用型CAR-T疗法的新修饰方案，也有潜力应用于NK细胞、γδT细胞等通用细胞疗法，加速免疫治疗在更多癌种中的转化与应用。

参考资料：

[1]Wu, Z., Shi, J., Lamao, Q., Qiu, Y., Yang, J., Liu, Y., Liang, F., Sun, X., Tang, W., Chen, C., Yang, Q., Wang, C., Li, Z., Zhang, H., Yang, Z., Zhang, Y., Yi, Y., Zheng, X., Sun, Y., Ma, K., Yu, L., Yang, H., Wang, Z., Zheng, W., Yang, L., Zhang, Z., Zhang, Y., Wu, Z., Wang, Y., Wong, C. C. L., Jin, M., Yuan, P., Han, W., & Wei, W. (2025). Glycan shielding enables TCR-sufficient allogeneic CAR-T therapy. Cell, 188(17), 3773–3790.e22. https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.07.046

原标题：《《细胞》：CAR-T变身“糖衣炮弹”！魏文胜/韩为东团队发现，SPPL3缺失会赋予CAR-T细胞“糖盾”，增强CAR-T持久性》

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