勇者为王的较量：中国本土抗癌药物发起对世界级重磅药的挑战

原创： 生姜姜 一节生姜

2019年11月14日，百济神州的抗癌新药泽布替尼（英文商品名：BRUKINSA™️）在美国获得批上市批准，实现了本土新药“零的突破”。

一个月之后，百济神州公布了泽布替尼对比伊布替尼用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）患者的ASPEN 3期临床研究结果。这两款药物都是BTK抑制剂，其中的伊布替尼，是最先获得批准的一代BTK抑制剂。

ASPEN是BTK抑制剂药物之间的首个头对头比较，更重要的是，这也是中国本土新药首次与国外药企重磅药所展开的头对头临床试验。这是一个挑战，这个挑战不是发生在闭塞的华山之巅，而是在全球多中心进行的3期优效性临床研究。

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神马是“头对头”临床试验？

在武侠小说里，都会有兵器排行榜。比如金庸小说里，排行第一的是倚天屠龙刀；在古龙的小说里，大家比较熟悉的小李飞刀，排名第三。

写小说，作者爱怎么说就可以怎么说。

如果是从药物研发的角度，要比较同一类药物中谁最好，就需要数据说话了。而且严格来说，使用来自不同临床试验数据所进行的间接比较，结果是不够可靠的，因为不同的临床研究里的患者群，并不一定有足够的可比性。

所以，要比较两款药物的优劣，最好的办法，就是要在同一个临床试验里进行直接对比，这就是头对头的意义所在。

既然头对头试验有意义，为什么大多数的临床研究，都不是头对头呢？

江湖上要争斗出谁是武林盟主、谁的兵器排名第一，只需要有电、有键盘，写武侠小说的作者就能给你敲出一个排名榜。但是对于临床试验，需要实实在在地招募患者，进行治疗。与一般的临床试验相比，头对头的临床试验，需要多花一大笔钱，购买作为参照的药物。

而且这还不只是钱的问题。就像华山论剑，因为对手是高手，不是街头的小混混，争斗失败的风险就会很高。所以，如果不是对自己的药物很有信心，制药公司一般不会去挑战一个有实力的药物。

头对头的临床试验还分两种，一种属于非劣性，只想证明实验药物不比参照药物差；另一种属于优效性，目的是证明实验药物比参照药物更有优势。

非劣性头对头试验常见于“Me－too”药物（相当于小分子类似药）或者生物类似药的临床研究。因为只要打成平手就可以宣布成功，难度相对小一些。

而优效性头对头试验，就要更难一些。这就像比武，如果只是为了打平手，如果三招之内分不出胜负，就可结束；而如果目的是为了分出高下，高手之间可能就得切磋几百大招。

因为参照药物一般都已经不错，优效性头对头试验难度自然就加大了。临床试验规模要做多大，需要招募多少患者，取决于实验药与参照药物之间的差距。但是在试验结束之前，其实是不知道差距到底有多大的。因此，设计试验的时候只能预测，根据预估的差距，决定临床试验的样本量，以获得统计学上显著差异。

总之，不是万不得已，药企往往都不会去做头对头。如果不是对自己的药物有绝对信心，更不会去做优效性头对头。尤其在中国，过去几乎没有什么企业有实力去发起优效性头对头研究的挑战。

但是，随着我国现代制药研发水平的提高，本土药企也开始了头对头的优效性临床试验，而且是在全球范围进行的多中心3期临床研究。

一个月前，中国本土有了第一款获得美国FDA批准的抗癌新药——泽布替尼，用于治疗复发难治性套细胞淋巴瘤。这是一款BTK抑制剂，由我国的创新药企百济神州自主研发。

而国际上最早获得批准的BTK抑制剂，是大名鼎鼎的伊布替尼，在2013年获批上市，在2018年，只是美国市场的销售额就达40亿美元。

为了比较泽布替尼和伊布替尼的优越性，百济神州在2017、2018年先后启动了两项全球性的头对头3期临床试验。而这，也是我国第一次有本土创新药，顶住压力，直接对标外资药企的同类产品在全球性3期临床试验中进行头对头的PK。

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研究结果怎么说？

ASPEN临床研究是一项随机、开放标签的国际多中心3期临床试验，在欧洲、澳大利亚和美国的61个中心开展，先后纳入了229例WM患者，是全球范围内迄今为止针对WM治疗的最大规模的3期临床试验，也是第一次对BTK药物进行头对头的直接比较。

研究结果显示，在所有患者中，根据独立评审委员会（IRC）对主要指标进行的评估，泽布替尼治疗后有28.4%的患者获得了非常好的部分缓解（VGPR），而伊布替尼治疗组只有19.2%，泽布替尼取得了优于伊布替尼的缓解率。

此外，在12个月无进展生存期（PFS）方面，在所有患者中，泽布替尼治疗组达到89.7%，伊布替尼组为87.2%；对于12个月总生存期（OS），泽布替尼治疗组为97.0% ， 伊布替尼治疗组为93.9%。

但比较遗憾的是，这两种BTK抑制剂治疗组间的差异，并没有达到统计学上的显著性 （p=0.0921) 。其原因可能在于，一代药伊布替尼确实是个效果不错的抗癌药物，在这种情况下PK的门槛也提高了。泽布替尼虽然能显示出治疗效果的优势，但如果想达到统计上的显著性，则需要增加样本量，入组更多的患者参加试验。

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再看看安全性表现如何？

华氏巨球蛋白血症等B细胞淋巴瘤的患者一般年纪比较大，平均发病年龄为70岁，所以药物的安全性和耐受性也是非常值得关注的问题。

与此前公布的研究数据所展现的趋势一致，泽布替尼在安全性方面也取得了比伊布替尼更好的表现。

在这项研究中，对比三级及以上不良事件（AE）的发生率，泽布替尼治疗组为58.4%，伊布替尼治疗组则为63.3%。

比较两组患者中由于不良反应而中断治疗的比例，泽布替尼组有四例患者（4.0%），而伊布替尼治疗组有九例患者（9.2%）。因为出现不良反应而致死的事件，泽布替尼组只发生一例（1.0%），而伊布替尼治疗组共发生四例（4.1%）。

对于华氏巨球蛋白血症等B细胞恶性肿瘤，房颤是一个需要格外关注的不良反应。从之前伊布替尼的临床使用来看，房颤是比较严重的不良反应之一，一旦出现，患者需要减少剂量或者停药，否则，将有可能导致心脏功能下降，甚至心力衰竭；同时，房颤还有可能导致心房不能正常泵血，容易形成血栓，而血栓如果随血流进入大脑，就会造成脑卒中。

泽布替尼在之前治疗套细胞淋巴瘤的临床试验中，并没有观察到房颤的问题。比较ASPEN临床研究中的房颤事件，泽布替尼组发生率为2.0%，伊布替尼组为15.3%。虽然泽布替尼组也出现了房颤，但是比例大大低于伊布替尼，可以确认泽布替尼有着更好的安全性。

再比较出血事件。轻微出血的情况，在泽布替尼组中为48.5%，在伊布替尼组中为59.2%；大量出血，在泽布替尼组中为5.9%，在伊布替尼组为9.2%。

腹泻也是一个常见的不良反应，在泽布替尼组中为20.8%，在伊布替尼组中为31.6%。

从这些不良反应的数据来看，泽布替尼的安全性都优于伊布替尼。只有对于不良反应中出现的中性粒细胞减少症，泽布替尼较伊布替尼更严重，两组比例分别为29.7%和13.3%。不过在临床治疗上，中性粒细胞减少通常是一种比较容易处理的情况。

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接受不完美的优势

从数据上看，ASPEN临床研究可以说取得了一个不错的结果：对于华氏巨球蛋白血症的治疗，泽布替尼在疗效及安全性上均比伊布替尼显示出优势。

虽然成功，但是并不完美。正如前面所说，由于试验入组的患者有限，在统计学的角度上，泽布替尼在疗效上的优势并没有达到统计学上的显著性。

有人可能会问，为什么不多入组一些患者进行临床试验呢？

实际上，华氏巨球蛋白血症属于一种比较罕见的疾病，在美国，每一百万人中每年只有3个左右的新发病例。ASPEN临床入组了229例患者，对于WM疾病来说，这已经是全球范围内规模前所未有的临床试验了

让伊布替尼获得批准用于华氏巨球蛋白血症的关键性临床试验，实际上只招募了63个患者。在那个试验中，获得非常好的部分缓解（VGPR）的患者，占15.9%[1]。

而泽布替尼在之前治疗华氏巨球蛋白血症的早期临床试验中，随着（中位）数随访时间的延长，VGPR 也有所提高，从7.6个月随访时的33%，到23.9个月 的43% [2, 3]。

但是，如今的结果没有按照预想的套路出牌，泽布替尼的VGPR低了一些（28.4%），而伊布替尼的数据反而比预想的高了一些（19.2％），结果导致统计学分析的p值只有0.0921，与所需要的标准（p<0.05）错失交臂。

也可以说，在这场勇者为王的较量之中，接受挑战的王者伊布替尼，为了保住自己的江湖地位，也是够拼了。也正因为如此，这场较量才更真实、更精彩，不是表演赛，但是更有戏剧性。

因为泽布替尼没有达到之前的VGPR成绩，那会不会有这样一种可能性：随着随访时间的增加，两款药物的差距进一步拉开，数据也从不完美变得完美，达到统计学的显著性呢？这是一个问题，目前没有答案。

虽然ASPEN临床研究不完美， 但这个世界本来就是一个不完美的世界。一代BTK抑制剂伊布替尼不完美，却并不妨碍它成为一个重磅的抗癌药；而正是因为伊布替尼的不完美，才有了泽布替尼的机会。

在临床试验中，统计学的分析很重要，统计学上的p值也是FDA用来决定是否批准药物的一个指标。但是，这并不意味p值就是一个唯我独尊的武器。

虽然ASPEN临床试验不完美，泽布替尼的疗效优势没有达到统计学上显著性，但是对于华氏巨球蛋白血症这样一个罕见病，泽布替尼仍具备成为治疗性药物的优势，FDA应该没有理由拒绝一个在疗效和安全性上都显示出优势的泽布替尼。所以，泽布替尼有很大机会能够成为全球又一个治疗华氏巨球蛋白血症的药物。

第一代的伊布替尼已经获得FDA批准的肿瘤适应症，包括套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、边缘区淋巴瘤（MZL）等等。而此前泽布替尼已获得批准，治疗套细胞淋巴瘤，随着临床试验的推进，未来泽布替尼的适应症也将扩大到其他肿瘤。

如果要在已经获得批准的两个药物之间选择，即便治疗的优势不显著，医生和患者都会优先选择副作用更小的那一款。尤其对于慢性淋巴细胞白血病这样以老年患者居多的疾病，药物需要长期甚至终身服用，副作用就成了一个特别需要考虑的问题。

而针对副作用的选择依据，就是这个不完美的头对头ASPEN临床研究。

对于起步落后的中国制药产业，想要赶上甚至挑战在全球领先了好几十年的巨头，自然不会一蹴而就，这需要时间，需要决心，更需要耐心和持续的投入。接受不完美，才有机会发现和走向完美，这也或许正是药物研发的魅力所在。

可以说，作为第一个和国外重磅产品进行头对头全球3期优效性PK的本土新药，泽布替尼拿出了足够的勇气，开了个好头。希望泽布替尼在未来更多试验中再次证明自己，也能在更多适应症中进行探索，给更多的患者带来中国的智慧。

参考文献：

1. Treon SP, Tripsas CK, Meid K,Warren D, Varma G, et al. (2015) Ibrutinib in Previously Treated Waldenström’sMacroglobulinemia. New England Journal of Medicine 372:1430-1440.

2. Tam CS, Trotman J, Opat S, Marlton P, Cull G, et al. (2016) High Major ResponseRate, Including Very Good Partial Responses (VGPR), in Patients (pts) withWaldenstrom Macroglobulinemia (WM) Treated with the Highly Specific BTKInhibitor Bgb-3111: Expansion Phase Results from an Ongoing Phase I Study.Blood 128:1216-1216.

3. Tam CS, Le Blond V, Novotny W, Owen RG, Tedeschi A, et al. (2018) A head-to-headPhase III study comparing zanubrutinib versus ibrutinib in patients withWaldenstrom macroglobulinemia. Future Oncol 14:2229-2237.

（作者：张洪涛，笔名“一节生姜”。宾夕法尼亚大学医学院病理及实验医药系研究副教授，研究领域：癌症的靶向治疗以及免疫治疗。著有科普读物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以谈最前沿的医学研究，也可以讲最通俗的故事。）

原标题：《一场勇者为王的较量：中国本土抗癌药物发起对世界级重磅药的挑战》

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