尚毅|那些侦破鼠疫的人

尚毅

2020-03-24 10:03 来源:澎湃新闻

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1894年5月,广州鼠疫横行。二十八岁的苏格兰医生劳森(James Lowson)时任香港医疗系统三把手(一共有三位全职官员),奉命来到广州考察。这个脾气火爆、精力旺盛的年轻人不是头回临危,他曾参加香港板球队到上海的比赛,回程遇台风沉船,几乎全队遇难,他是两位幸存者之一。此次到达广州,他先打了一场板球,之后考察疫情,发现广州形势危急,随即返回香港。5月8日凌晨,他在香港公立医院诊断了埠内首例鼠疫病患并将之隔离,翌日又在主要服务华人的东华医院看到大批患者聚集。10日香港洁净局会议,劳森做疫情报告,批评各级官员管理不善,痛斥东华医院的中医延误诊断,炮轰港督罗便臣没有及早听取他的建议检查来港船只。当天香港宣布成为疫区。
在劳森的极力主张下,洁净局通过了严厉的治疫章程,重点地区逐屋入室消毒,病者隔离,死者立葬。此令一出,遭到华人殊死抵抗。矛盾的焦点之一在于多数华人不信西医,在他们看来,防疫人员不避女眷强行入户,生死关头亲人被拆散,逝者不能回乡入葬,简直丧尽人伦。当时的西医的确没有任何治疗鼠疫的有效手段,对致病原理和传播方式也一无所知。
这一场鼠疫在香港持续到1923年结束,累计确诊两万一千八百六十七人,死亡两万零四百八十九人。在世界范围内,1894年被算作这一次大流行的起点,它波及六大洲,持续半个多世纪,死亡约一千五百万人,主要集中在南亚。所幸五十年中,在瞬息万变的国际版图上,用不同语言研究鼠疫的人穿过战火完成了一场接力。几千年来无影去无踪、几乎代表死神本人的“黑死病”被查明了出身,千万级别的谋杀基本告破。威廉•麦克尼尔在《瘟疫与人》中提到了这个激动人心的破案故事,但点到即止,没有展开。本文旨在拼出故事概貌,理清几条时而隐身的脉络,记下一些不该被忘记的人。
一、小与大
1894年5月12日,劳森于抗疫间隙在日记里匆匆记了一笔,“从首例患者身上注射进兔子和荷兰猪”,三天后荷兰猪死亡。他显然在寻找病原。这正是微生物学的黄金年代,炭疽杆菌、白喉杆菌、结核杆菌等逐一现身,并被证实为致病原因。细菌致病学说之核心在于一种细菌对应一种传染病,一一对应关系,为治疗指明了方向,如果是多种细菌群殴式致病,就不大好作下回分解。但要证明简单的关系需要克服巨大的技术难题,怎样从一个溃烂的伤口或病灶里分离出单一纯种的细菌?德国微生物学家罗伯特•科赫 (Robert Koch)首先发现了固体培养基的优势,无他,细菌在液体中随波逐流难分你我,在固体上无法自由移动,比较容易分离。后人看来浅显的道理,拓荒者要经过无数回试错,才有了某次偶然事件,淘得一粒金砂。此后人才辈出的科赫实验室很快完善了用琼脂平板种植菌群以及给细菌染色的技术,这是生物学里的造纸术和印刷术。
罗伯特·科赫
科赫不仅有技术也有理论,1890年他发表了简洁有力的科赫法则,以指导微生物与疾病之间因果关系的证明:一、所有患病宿主体内均可观察到某种微生物;二、该微生物不存在于健康生物体内;三、该微生物从患病宿主中分离培养后接种至健康生物体内可以致病;四、新患病宿主病灶中可分离出相同微生物。四个条件全部满足,即可证明因果。
当时与微生物致病说针锋相对的是从瘴气说发展而来的环境卫生理论。瘴气说横贯东西历史悠久,但理论太玄,不大好指导实践,中世纪欧洲黑死病流行期间,以此说为根据,有人主张闻花香去瘴气,也有人齐聚厕所深吸臭气以毒攻毒。环境卫生理论同样从大处着眼,但要具体的多。比如以慕尼黑为据点的德国化学生物学家佩腾科弗(Max von Pettenkofer),跟柏林的科赫叫板了一辈子,他坚信地方土质与传染病密切相连,研究以环境工程的手段治理空气污染和水污染,主张控制传染病要从改善大环境入手。他不是不相信微生物,只是强调自然没有那么简洁,微生物一个巴掌拍不响,必须结合其他因素才会致病。为证明科赫理论有误,他在1892年以七十四岁高龄空腹喝下一毫升霍乱病菌培养液,事先还以小苏打中和胃酸以增强病菌毒性。他的弟子们也纷纷服下霍乱菌,有人拉了两天肚子,所幸无一夭亡。
科赫另一位死对头,德国病理学家菲尔绍(Rudolf Virchow)视野更为宏观,他早在1847年调查普鲁士伤寒时就意识到,与传染病关联最强的因素是什么?是贫穷。防疫的要点是保障工人权利,改善他们的经济状况,医学根本是一门社会科学。菲尔绍一手创立细胞病理学,跟显微镜过了一辈子,但他坚决反对科赫一派从纯科学角度出发提倡讲究个人卫生,好像劳苦大众只要勤洗手就能身体倍儿棒吃嘛嘛香。他也是个倔人,不仅反对洗手,还反对医生手术前消毒,希望全寄托在社会进步和政治改革上。他有句话至今听来令人动容,让我想到眼科医生陶勇,“学医的人(按:十九世纪Physician这个词涵盖临床医生和生物医学研究人员)是穷人天然的辩护律师”。
劳森肯定是微生物致病说的信徒,他很可能在有意识地应用科赫法则,但荷兰猪的死掉并不能证明他发现了病原,他显然没能把细菌分离培养,说不清自己接种的是什么。他没有时间沉下心来搞科研,香港形势很快失控,关于西医拿死人甚至活人做药的流言在粤港两地越传越神,医生开始佩枪出诊,军舰入港,劳森冲锋在前,随步兵团入户搜查尸体和病患。强硬手段之下,数以万计的华人劳工举家逃回广东,而广东恰是疫情上游,仅广州一地当年1至6月已死亡八万多人。看起来科学理性的抗疫措施,推动了难以计量的人道灾难。菲尔绍所言不虚,医学不应该是纯粹的自然科学。另一方面,如今微生物致病说老幼皆知深入人心,让很多原本令人难以接受的抗疫政策得以顺利施行,对此科赫和他的同行们也是功不可没。
二、谁的杆菌
1894年6月12日,在一片混乱中,日本传染病研究所所长北里柴三郎和东大医学院教授青山胤通一行六人到达香港。北里正是科赫的得意门生,他在柏林科赫研究所深造期间发现及培养了破伤风菌,并与人合作发明血清疗法,开发出白喉抗毒血清,声名鹊起。劳森自己搞不了科研,但很愿做科学史见证人,为日本团队提供一切方便。14日北里在显微镜下看到疑似致病菌,并接种了老鼠。第二天老鼠还没死,劳森已经给《柳叶刀》发去电报,宣布北里发现鼠疫致病菌。
当日,瑞士人耶尔森(Alexandre Yersin)带着显微镜和培养基独自抵达香港。他是微生物学另一位奠基人巴斯德(Louis Pasteur)的高足,在巴黎的巴斯德研究所曾证实白喉杆菌是白喉的致病菌,并通过巧妙实验发现这种细菌释放的外毒素。他与北里素未谋面,但正因为他先发现了白喉毒素,北里才能够开发抗毒血清。正当前途无量时,这个勤奋内向的小伙子突然来了一出“月亮和六便士”,他辞去研究所职位,去越南做了一名船医。
巴斯德
1894年夏,耶尔森已经在东南亚生活了四年,在越南人称蛮荒之地的中部高原完成三次漂流探险,为这个地区绘制了比较详细准确的地图。鼠疫在香港爆发之际,巴斯德研究所派他去疫区做致病菌的研究,他抵港后却没有得到与北里相当的待遇。劳森与他反差较大,一个瘦高活跃爱好体育,一个矮小沉默爱画地图以及学越南语。劳森正在焦头烂额,已经快把香港从上到下的人得罪殆尽,而且他认为病原已经找到,没有时间照顾那么多科学家。耶尔森倒也不用人照顾,自己以东南亚雨林里的生存技能在医院外搭了个棚子作为住处和实验室,唯一发愁的是得不到可供解剖的遗体。
经一位意大利传教士支招,耶尔森贿赂了负责处理尸体的英国士兵,用吸管从一个肿大的淋巴结中提取了体液,火速带回实验室,在显微镜下看到大量杆菌,接种后荷兰猪死亡,又从它们的淋巴结中得到相同杆菌,完美对应科赫法则。
8月,《柳叶刀》发表了北里制作的鼠疫病菌玻片标本,同年耶尔森的杆菌发表在《巴斯德研究所年鉴》上,由此开启医学史上一段著名公案:到底谁先发现了鼠疫致病菌?劳森首先将它命名为“北里杆菌”,由此奠定了欧美学界的基调。但日本学界很早就开始了对北里的质疑。东大教授青山胤通当时抵港不久即感染鼠疫,没能参与这场竞赛,他痊愈后很快以第一手资料揭发所谓北里杆菌与耶尔森发现的不是同一种细菌。争议持续到1967年,当事人全部故去后,鼠疫杆菌被正式命名为“耶尔森属鼠疫种”。后来的医学史研究者普遍认为北里的样本可能被肺炎链球菌所污染。至于以稳重严谨著称的微生物学家为何会犯这样的错误,有人认为,与他身边有一位风风火火急于见证科学史大事的劳森不无关系,也有人说,他的错误在于关键样本取自手指的血液而非病灶(也就是淋巴结),这是因为他多想了一步,从一开始已经在考虑如何发展快速检测的手段——对病人来说,从手指抽血显然比从淋巴结采样简单轻松的多。
三、血清疗法
发现致病菌只是第一步,耶尔森用双层玻璃试管密封活菌,套在竹筒里寄回巴黎(鼠疫杆菌可以无氧呼吸),他本人也很快回到法国,参与下一步研究。在巴斯德研究所,他和同事们尝试给马注入活菌取得抗血清,以此开展治疗,六周后动物实验成功。
血清疗法是科赫研究所另一位才俊贝林(Emil von Behring)与北里共同的贡献。给动物接种某种病菌,待其恢复后抽血,血样经离心机旋转后分层,下层为深红色、上层浅黄色透明的液体就是血清,其中因接种产生的抗体会认准这种病菌对它发起攻击。由马培养的白喉抗毒血清如果在发病后两天内注射给患病儿童,治愈率可以接近百分之百。
一时间似乎医学终极谜底已经揭晓,人类攻克疾病指日可待,细菌理论扬眉吐气。贝林借由血清疗法封爵,并获第一届诺贝尔生理学奖。这个人有点像今天伊隆•马斯克这样的新技术精英,觉得自己手握人类未来。他认为菲尔绍一干人竭力推动的公共卫生改革纯属扯淡,细菌理论是科学,科学就是真理,其他都是瞎耽误工夫。
耶尔森提取的鼠疫抗血清1896年6月在广州首次投入临床使用,一个病危的男孩在二十四小时内注射三剂十毫升抗血清后痊愈。之后耶尔森来到对西医不很排斥的厦门,共收治二十三位病患,治愈二十一人。当年9月鼠疫蔓延至孟买,巴斯德研究所的西蒙(Paul-Louis Simond)带着一批补给与耶尔森在印度会面,但新一拨抗血清的疗效显著下降。
抗体恢恢疏而不漏,问题在于它太过精准,同一种细菌内不同菌株往往需要不同抗体。看个病要先查细菌三代,然后现培养抗血清,不大现实。血清疗法初始的成功在于选中白喉作切入点,白喉杆菌主要靠释放外毒素致病,不同分型的细菌制造相同毒素,抗毒血清里的抗体认的是毒素而不是菌株,所以有比较普遍的疗效,但即便这样还是不时有人过敏得上“血清病”,甚至有人因此身亡。
四、老鼠和跳蚤
抗血清在印度的实验进展不大,西蒙开始转移视线,思考鼠疫传播的问题。鼠疫肯定跟老鼠有关,东南亚很多地方的人都知道有了死老鼠就会开始死人,西蒙在疫区亲眼看到过老鼠拖着病体缓缓挪步,突然发作,倒毙街头。耶尔森猜测鼠疫杆菌从土壤里来,被老鼠感染后传到人身上,但究竟怎么个传法,有一种流行的说法是老鼠屎化为灰尘被人吸进去。奇怪的是,接触刚死的老鼠可能得病,死去多时的老鼠反而是安全的。西蒙看到病人身上大多有被虫叮咬的痕迹,他怀疑小型寄生虫是中间媒介。
老鼠是很爱干净的动物,爱舔毛的程度不亚于猫,所以健康老鼠身上跳蚤很少,但得病以后它们就破罐子破摔满身跳蚤。西蒙想了个抓跳蚤的办法,他用长镊子夹起刚死的老鼠放进纸袋里,再迅速把纸袋浸没在温热的皂液中。死老鼠身上的跳蚤肠道里满是鼠疫杆菌,健康老鼠身上的跳蚤没有病菌,但这不能证明跳蚤就是传播媒介。孟买的雨季,西蒙住在帐篷里,有一台显微镜,几笼老鼠,他憋了很长时间设计下一步实验。
他从一个病人家里抓了一只生病的老鼠,放进一个很深的玻璃罐,又找了一个小笼子包上铁丝网,里面放一只受到严密保护的健康老鼠,病鼠垂危之际,把笼子吊进去悬在它上方几厘米,下面的老鼠死后一天移出玻璃罐,二鼠全程无接触,五天后笼内原本健康的老鼠患病。铁丝网格有六毫米宽,跳蚤可以进出,由它传染是最合理的解释。为了让证明更加严密,他重复了几次实验,移除生病老鼠身上的跳蚤以后健康老鼠不会得病,跳蚤放进去,病就来了。
西蒙的论文1898年发表后,他的同行在澳大利亚和俄罗斯试图复制这个实验,但直到1903年才有人复制成功。可以想象,老鼠和跳蚤都要抓活的,还要给生病老鼠除干净身上的跳蚤,哪有说的那么轻巧。跳蚤这个东西不过一两毫米大,垂直可以跳起近二十厘米,水平能跳三十多厘米。做这种实验的人是真的不怕死。回忆实验成功之日,西蒙写道,“想到我揭开了一个折磨人类这么久的秘密,我体会到一种难以形容的情感”。
但秘密还没有完全揭开。1914年两位英国科学家理清了鼠疫杆菌如何在跳蚤体内循环后进入人体的全过程。1923年华裔公卫学者伍连德发表了他与同事们在东北鼠疫中做的旱獭实验,说明野生啮齿类动物有长期带菌的可能。至今耶尔森属鼠疫种的三个亚种已经完成基因排序,但还没有人能回答关于它们的全部问题:它们的自然栖息地在哪里?它们与野生动物如何共存?为什么十四世纪黑死病人传人的速度与二十世纪初差别巨大?知道的越多,问题也越多,每一代人面前自有新的秘密。
伍连德
五、染料和霉菌

血清疗法用以治疗鼠疫几十年,平均死亡率降到百分三十五,相当可观,但只能小规模应用,难以推广。要靠养马给一千多万人提供抗血清,只怕病刚治好又要死于饥荒。真正使大规模治疗成为可能的是化学疗法。这个“化疗”泛指化学合成的药物。
十九世纪从煤炭焦油加工而来的合成染料是细菌学家的宝贝,他们用各种染料给微生物上色,玩得不亦乐乎。曾伴随几代孩子们长大的“紫药水”就是细菌染色的常用武器。有的染料染羊毛特别好使,有的染棉布不易褪色,同理,有的染料会专门附着于细菌而不沾人体组织,这让人想到,也许可以用它们作为媒介,专门给细菌输送毒药,而不至于把人一并荼毒。
经过八年试错实验,德国法本公司拜耳实验室在1934年正式推出第一代磺胺类抗菌药“百浪多息”,临床实验表现惊人,而且似乎比较安全,唯一显著的副作用是会把病人染红。
1935年巴斯德研究所的化学疗法实验室也开始了对“百浪多息”的研究。拜耳实验室是清一色的德国中年男性,紧张严肃。巴斯德吸引了世界各地的理想主义者,其中很多女性科学家,他们飙个性传闲话搞办公室恋情。德国人资金充足,八年磨一剑,专啃硬骨头。巴斯德规模小资金少,特长是把德国人浴血奋战发明的新药拿来,破解分子式,略加改造制成法国版,申请专利快速上市。这一次法国人以同样的策略做出了重大贡献,他们发现百浪多息中真正有效的成分是磺胺,一种无色、廉价、简单到无法申请专利的有机物,而不是它的染料生色基团。
三十年代末磺胺类药物被应用于治疗鼠疫,取得了与血清疗法类似的效果。与此同时,新的希望业已出现,英国科学家从青霉菌中提取了抗生素。青霉素对鼠疫效果不好,但其他种类的抗生素陆续问世。从1947年以后,治疗鼠疫不再是一个概率问题,只要及时得到抗生素,康复率接近百分之百。
六、后来的故事
二十一世纪,鼠疫早已退居二线,让位给新出炉的生猛病原。以上所述,可称人类侦破及征服鼠疫过程中的几则故事,但鼠疫到底是被谁征服的,以及它是否被征服了,仍然是耐人寻味的问题。事实上有了抗生素以后鼠疫还没有大规模爆发过,是应了佩老先生和菲老先生所言,由大环境变化所致吗?又或许爆发和潜伏都只是自然起落的节奏,与前文述及的人事并无甚关联?
也许积累下来的知识并未真的对这一种传染病派上过大用场,但它们无论如何是宝贵的。2004年美国陆军传染病研究所的研究员凯利·沃菲尔德(Kelly Warfield)在实验过程中疑似染上埃博拉病毒,在等待检测结果期间她只有一个请求,“求求你们”,她对同事们说,“如果我死了,一定要从我这个样本里学到点什么”。
人总是卑微可笑不堪一击的,但他们参与的一些剧情和他们学到的那一点什么,有时会借后人的记忆传下去,存活得长远一些,坚实一些。以下是本文若干主角后来的故事。
劳森相继在香港、印度和澳大利亚从事抗疫工作,后因染肺结核回到苏格兰老家,在当地积极参政议政,推进了不少为人称道的改革,一生以性子急说话难听著称。1993年,他的后人将他的抗疫日记捐献给香港医学博物馆。
耶尔森在越南独自生活了半个多世纪,留下与母亲和姐姐的上千封通信。他在越南芽庄建立了巴斯德分所,并在河内创办医学院,至今被当地人称为“五叔”(大伯是胡志明),如今越南各地都有以他命名的街道。
北里因白喉抗毒血清被提名1901年诺贝尔生理学奖,但未获奖。2015年在北里大学任教的大村智与屠呦呦同获诺贝尔生理学奖,被称“达成了北里教授的悲愿”。北里的头像将出现在新款一千日元纸币上。
西蒙继跳蚤实验后又在巴西参与了黄热病传播的研究,并曾在土耳其主持细菌研究所的工作。出于种种原因,他对鼠疫研究做出的贡献一直没有在他生前得到承认。
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责任编辑:于淑娟
澎湃新闻报料:4009-20-4009   澎湃新闻,未经授权不得转载
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