老药新用，特朗普推荐的羟氯喹还有诺奖级别的抗肿瘤机制？

原创 江喃 医学界肿瘤频道

羟氯喹是凭实力走上神坛的。

总统推荐的“神药”

2020年3月19日，美国有线电视新闻网（CNN）报道报道了一则新闻：“美国总统特朗普宣布将督促食品药品监督管理局（FDA）尽快批准抗疟药（antimalarial）用于新冠病毒肺炎患者治疗。”

照片来源：埃文·沃奇/美联社

特朗普说，目前用作抗疟疾的药物羟氯喹几乎可以立即用于治疗冠状病毒。

“它已经存在了很长时间，所以我们知道如果事情没有按计划进行，它也不会杀死任何人。”

潜台词：即便不起效也不会吃死人。（逻辑100分）

确实，这位开过赌场、高尔夫球场，当过“地产之王”，担任过“环球小姐”选美大赛主席的现任总统，绝对在美国历史上涂上了“浓墨重彩”的一笔。

本次，他将再次跨界，指导FDA选择抗击新冠肺炎的治疗方案。

首个出道被推荐的药是羟氯喹（hydroxychloroquine）。

具体来看这个36例纳入分析的单臂研究

这项研究，从3月上旬开始入组，3月16日试验结束，3月17日In-Press！

单凭这个17天不到发文章的效率，就非常值得其他临床研究学习了……

再往下看——

最终42例当中的36例纳入研究结果，26例接受了羟氯喹治疗，16例对照组。

仅42例，还脱落了6例，6例都是用药组。

为啥？

以上这一段简单描述就是 ：

3例转入ICU（病情加重）+1例入组第3天死亡（这例第2天PCR阴性）+1例（入组第2天PCR阴性）出院失访+1例停止治疗。

治疗组（加重+死亡+次日就转阴的就不纳入结果了），而对照组均未失访。

最终随访到的治疗组这20人当中，羟氯喹联合阿奇霉素的试验样本一共只有6例。

该试验实在是设计巧妙，精准地抓住了有效“转阴”人群。

详情参考：特朗普跨界推荐“羟氯喹+阿奇霉素”治疗新冠病，它真的有用吗？

还好今天的主题是羟氯喹的抗肿瘤研究

2020年3月10日，一篇大剂量羟氯喹联合吉西他滨/纳米-紫杉醇用于胰腺癌患者的随机II期临床研究发表在《Clinical Cancer Research》上。

此前就有研究表明，自噬抑制剂对化疗有协同增效的作用。本试验就是验证可切除胰腺癌患者术前使用自噬抑制剂羟氯喹与吉西他滨/纳米紫杉醇(PG)联合治疗的疗效。

在这里，羟氯喹是作为自噬抑制剂发挥与化疗协同作用的。

潜在可切除胰腺癌的患者随机分配至两个周期的纳米-紫杉醇和吉西他滨(PG)组或PG与羟氯喹（PGH）联合使用组，两周期后再进行手术切除。

PGH组的34例患者和PG组的30例患者到达主要研究终点。

与对照组相比，PGH组在统计学上证明了通过Evans分级系统评价对组织病理学反应的改善（P=0.00016）。

术后用Evans分级评估组织病理学改善情况

在CA19-9升高的患者中，CA19-9恢复正常与改善的总生存（OS）率和无复发生存（RFS）率相关（P<0.0001）。两组之间的严重不良事件没有差异，化疗剂量相同。PGH组在其切除的标本中具有更多的自噬抑制证据（SQSTM1增加，P=0.027；免疫细胞肿瘤浸润增加，P=0.033）。两组之间的OS（P=0.59）和OS率相关（P=0.55）没有差异。

治疗前和治疗后CA 19-9水平变化

CA 19-9变化与总生存率和无复发生存率相关

肿瘤免疫浸润情况与总生存率相关

该研究得出结论：可切除胰腺腺癌患者术前在吉西他滨和纳米-紫杉醇化疗中加入羟氯喹，可以增加组织病理学缓解，提高血清肿瘤生物标志物正常化的比例，并有自噬抑制和增加免疫活性的证据。

★ 自噬相关知识复习

自噬是细胞或者机体在缺乏能量或受到胁迫环境，例如缺乏氨基酸、缺氧的情况下，就会在细胞里产生双层膜结构，可以包裹自己的一部分细胞质，运送到溶酶体进行降解；是细胞应对压力的一种维稳状态。

2016年诺贝尔生理学与医学奖颁发给了在“细胞自噬机制方面的发现”做出重大发现的日本科学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)。

自噬作用即“自我吞噬”，细胞能够消灭自身内部物质，方式是将其包裹进一个膜结构中，从而形成小型囊体并被输运至被称作“溶酶体”的回收机构进行分解。

p62/SQSTM1是一种与细胞信号转导、氧化应激和自噬有关的泛素结合蛋白。

p62/SQSTM1形成的蛋白聚合物可被自噬体膜特异结合，从而将包含p62/SQSTM1的蛋白聚合物转运到自噬体并运输至溶酶体，溶酶体将自噬体降解。因此检测p62/SQSTM1的变化对研究自噬以及自噬相关疾病的机制具有重要作用。

诺奖走进临床实践：自噬抑制剂羟氯喹携手MAPK抑制剂曲美替尼

自噬抑制剂与化疗联用已经取得了显著成效，靶向药与自噬抑制剂联用效果更好？

RAS是存在最广泛的癌基因之一，也是最早被发现的人类癌基因，95%以上的胰导管腺癌患者存在RAS突变。在结直肠腺癌、多发性骨髓瘤、肺腺癌和皮肤黑色素瘤中，三种RAS突变的总携带率也分别为52.2%、42.6%、32.2%和29.4%。

但长期以来，RAS是最难被攻克的癌基因，甚至被称为“不能开发药物的肿瘤靶点”。

2019年3月4日《Nature Medicine》杂志在线发表了一篇文章可能打破这种僵局，RAS突变肿瘤或有了新的治疗策略。

该研究证明了抑制KRAS下游的RAF-MEK-ERK信号可以诱导自噬，这是一个细胞循环的过程，可以保护胰腺导管腺癌（PDA）不受KRAS通路抑制剂的细胞毒性影响。

简单来说，肿瘤细胞受到打击时，RAS下游的通路通过自噬来维持稳态，所以单独靶向RAS及其下游信号通路的靶点都未获预期。但如果把自噬这条路被抑制之后，再去抑制RAS通路上的靶点，是否自噬这种肿瘤细胞维稳的状态就被打破了呢？

机制上，MEK1/2的抑制导致LKB1 AMPK ULK1信号轴的激活，这是自噬的关键调控因子。此外，MEK1/2+自噬的联合抑制在体外对PDA细胞系表现出协同的抗增殖作用，并促进移植的患者来源的PDA肿瘤（PDX模型）在小鼠体内的消退，这一点在实验中得到了验证。

研究者表示，曲美替尼与羟氯喹联合策略让我们对胰腺癌治疗有了更多选择，未来可进一步优化这种组合。

曲美替尼和羟氯喹治疗胰腺癌的临床试验——THREAD

羟氯喹在clinical trial上注册用于抗肿瘤相关的研究有74个，其中胰腺癌的8个。

曲美替尼联合羟氯喹被认为是迄今最有前途的组合方案之一，一项用于评价羟氯喹联合曲美替尼疗效的临床试验[Trametinib and Hydroxychloroquine in Treating Patients With Pancreatic Cancer (THREAD)]已于2019年1月开始招募患者。

曲美替尼是丝分裂原激活的细胞外激酶（MEK）1/2的可逆性抑制剂。MEK是蛋白激酶B-RAF（BRAF）的下游效应因子；BRAF V600突变导致BRAF途径（包括MEK1和MEK2）的组成性激活。通过抑制MEK 1和2激酶活性，曲美替尼会导致细胞增殖减少，细胞周期停滞和凋亡增加（Kim 2013）。曲美替尼和达拉非尼的组合可更大程度地抑制MAPK途径，导致BRAF V600黑色素瘤细胞死亡（Flaherty 2012a）。据报道，曲美替尼加达拉非尼可协同抑制BRAF V600E突变的肺癌细胞系中的细胞生长（Planchard 2016）。

目前曲美替尼获FDA批准的适应证有：黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌和转移性甲状腺癌。

THREAD临床试验是评价曲美替尼与羟氯喹联合使用于胰腺癌患者的临床研究，通过剂量限制毒性（DLT）的发生评估，将决定羟氯喹与曲美替尼联用的II期推荐剂量。

试验组患者在第1-28天接受曲美替尼口服（PO）每天1次（QD），在第1-28天接受羟氯喹PO QD或每天2次（BID）。在没有疾病进展（PD）或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

目前已开始入组患者，预计整个试验完成时间为2025年1月18日。

期待这个研究给胰腺癌患者带来更多生命的希望。但副作用的问题也要综合考虑，临床实践请遵医嘱。

除了胰腺癌，研究者还在一些其他肿瘤中，试验了曲美替尼+氯喹的治疗效果。对携带NRAS突变的黑色素瘤小鼠和携带BRAF突变的结直肠癌小鼠，曲美替尼+氯喹同样显示良好的效果。治疗副作用也十分小，甚至都未出现体重下降。

临床用药还是要听医生的

川总统推荐的方案公布不久，不幸的消息传来。

福布斯新闻报道前天有一个美国人自行服用磷酸氯喹预防新冠病毒结果中毒致死。

www.forbes.com

最近川总统说的话太多了，不知道从哪句听起。

根据经验，看病用药还是听临床专家和公共卫生专家的比较靠谱。

同在地球村，愿全球的新冠疫情早点结束。

生命只有一次，请尊重科学，用药请遵医嘱。

参考文献

[1]https://www.cnn.com/world/live-news/coronavirus-outbreak-03-19-20-intl-hnk/h_0836a85dbba5060f6fecae63c1fd2a52

[2]https://clincancerres.aacrjournals.org/content/early/2020/03/10/1078-0432.CCR-19-4042.full-text.pdf

[3]https://www.forbes.com/sites/tarahaelle/2020/03/23/man-dead-from-taking-chloroquine-after-trump-touts-drug-for-coronavirus/#586c041172e9

[4]Kinsey, C.G., Camolotto, S.A., Boespflug, A.M. et al. Protective autophagy elicited by RAF→MEK→ERK inhibition suggests a treatment strategy for RAS-driven cancers. Nat Med 25, 620–627 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0367-9

[5]Bryant, K.L., Stalnecker, C.A., Zeitouni, D. et al. Combination of ERK and autophagy inhibition as a treatment approach for pancreatic cancer. Nat Med 25, 628–640 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-0368-8

[6]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03825289?term=hydroxychloroquine&cond=Pancreatic+cancer&draw=2&rank=6

[7] Zhang Q, Xu K. [Advances in the Research of Autophagy in EGFR-TKI Treatment and Resistance in Lung Cancer]. Zhongguo fei ai za zhi = Chinese Journal of Lung Cancer. 2016 Sep;19(9):607-614. DOI: 10.3779/j.issn.1009-3419.2016.09.09.

[8]https://www.drugs.com/ppa/trametinib.html

本文首发：医学界肿瘤频道

本文作者：江喃

责任编辑：Sharon

更多肿瘤资讯，看这里！

原标题：《“老药新用”，被特朗普推荐的羟氯喹还有诺奖级别的抗肿瘤机制》

阅读原文