《药品管理法》和《药品注册管理办法》对药品注册的重要修订

陆学忠 上海市锦天城律师事务所 合伙人 luxuezhong@allbrightlaw.com

雷  宇 上海市锦天城律师事务所 律    师  leiyu@allbrightlaw.com

2019年8月26日，第十三届全国人大常委会修订并通过新版《药品管理法》（为示区分，以下对2019年版的《药品管理法》称新《药品管理法》，2015年版的《药品管理法》称旧《药品管理法》）。新《药品管理法》对药品的研发、注册上市、生产、监管等做了大幅修订，自2019年12月1日起施行正式生效。

2020年3月30日，国家市场监督管理总局颁布新版《药品注册管理办法》（为示区分，以下对2020年版的《药品注册管理办法》称新《注册办法》，2005年版的《药品注册管理办法》称旧《注册办法》）。新《注册办法》对药品注册的流程做了进一步细化，将于2020年7月1日起施行。

新《注册办法》生效实施后将对药品注册产生重大影响，有鉴于此，本文拟结合新旧版《药品管理法》及新旧版《注册办法》的相关规定，梳理药品注册过程中（包括非临床研究、临床试验以及药品注册）的重大修订要点。

一、 非临床研究的重要修订

1、 完善非临床研究的监管原则

关于药物研发的监管原则，根据旧《药品管理法》规定：药物的非临床安全性评价研究机构和临床试验机构，必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范。事实上，药物的研发是个逐步推进的过程，在药物研发的过程中逐步暴露药品的人体安全性、有效性等。其中，就药物非临床研究而言，药物非临床安全性评价通常在临床前启动。但随着临床试验的推进也可能会在临床试验过程中委托研究机构同时开展非临床研究安全性评价。而根据《药物非临床研究质量管理规范》规定，委托研究机构进行非临床安全性评价的单位或者个人，应对非临床研究相关资料负责，对研究机构进行评估以确认其能够遵守相关规范的要求，确保相关研究按照规范的要求实施。

在上述规定的基础上，新《药品管理法》从全周期监管的立场出发完善了对药物研发监管要求的表述，不仅强调“从事药品研制活动”应当遵守药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范，还要求“从事药品研制活动”应保证药品研制全过程持续符合法定要求。此外，就非临床研究而言，新《药品管理法》进一步明确开展药物非临床研究，应当符合国家有关规定，有与研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度，保证有关数据、资料和样品的真实性。值得注意的是，和旧《药品管理法》相比，新《药品管理法》全面推行药品上市许可持有人制度。其中，在药品上市许可持有人的责任范围中，新《药品管理法》明确规定，药品上市许可持有人应当依照本法规定，对药品的非临床研究等承担责任。

2、 提高未按要求开展非临床研究的处罚力度

对于未按照要求开展非临床研究的，旧《药品管理法》规定，药物非临床安全性评价研究机构未按照规定实施药物非临床研究质量管理规范的，给予警告，责令限期改正；逾期不改正的，责令停产、停业整顿，并处五千元以上二万元以下的罚款。

而新《药品管理法》显著提高了未按照要求开展非临床研究的处罚力度：药物非临床安全性评价研究机构等未遵守药物非临床研究质量管理规范的，责令限期改正，给予警告；逾期不改正的，处十万元以上五十万元以下的罚款；情节严重的，处五十万元以上二百万元以下的罚款，药物非临床安全性评价研究机构等五年内不得开展药物非临床安全性评价研究，对法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入百分之十以上百分之五十以下的罚款，十年直至终身禁止从事药品生产经营等活动。

二、 临床试验的重要修订

1、 临床试验默示许可制取代审批许可制

根据旧《药品管理法》，临床试验需经药品监督管理部门批准后方可进行。旧《药品管理法》规定，研制新药，必须按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准后，方可进行临床试验。

而将临床试验默示许可制取代上述审批许可制是新《药品管理法》和新《注册办法》的重要修订内容。事实上，在新《药品管理法》之前，药品监督管理部门已于2018年7月27日发布《国家药品监督管理局关于调整药物临床试验审评审批程序的公告（2018年第50号）》，公告规定在我国申报药物临床试验的，自申请受理并缴费之日起60日内，申请人未收到国家食品药品监督管理总局药品审评中心否定或质疑意见的，可按照提交的方案开展药物临床试验。新《药品管理法》和新《注册办法》在吸收该规定的基础上，在立法层面正式确立并推行临床试验默示许可制度。新《药品管理法》和新《注册办法》规定，开展药物临床试验，应当按照国务院药品监督管理部门的规定如实报送研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关数据、资料和样品，经国务院药品监督管理部门批准。国务院药品监督管理部门应当自受理临床试验申请之日起六十个工作日内决定是否同意并通知临床试验申办者，逾期未通知的，视为同意。需注意的是，即便在临床试验默示许可制下，同样需要遵守药物临床试验质量管理规范等相关规定。

根据我们从国家药品监督管理局药品评审中心了解到的相关情况，国家药品监督管理局药品评审中心开设的“临床试验默示许可”公示栏目已有1,900多条记录。临床试验默示许可制度的实施在一定程度上将打破现有的药物临床试验限速瓶颈，有效加快临床试验进程。

2、 临床试验机构备案制取代认证制

根据旧《药品管理法》规定，临床试验需要透过经认证的临床试验机构进行，临床试验机构的认证要求，可参考药品监督管理部门于2004年颁布的《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》。

而新《药品管理法》将临床试验机构认证制度变更为备案制度。新《药品管理法》第19条规定，开展药物临床试验，应当在具备相应条件的临床试验机构进行。药物临床试验机构实行备案管理，具体办法由国务院药品监督管理部门、国务院卫生健康主管部门共同制定。我们注意到，国家药品监督管理局和国家卫生健康委员会于2019年11月29日联合发布《药物临床试验机构管理规定》，该规定要求药物临床试验机构应当符合相关条件，实行备案管理。仅开展与药物临床试验相关的生物样本等分析的机构，无需备案。而该规定的实施也取代了2004年颁布的《药物临床试验机构资格认定办法(试行)》。

3、 明确临床试验期间不合规情形的处理规则

对于在临床试验过程中发现存在违反规定或未按照临床试验方案执行的情形的应对，旧《注册办法》仅作了少量规定。例如，旧《注册办法》规定，申请人发现药物临床试验机构违反有关规定或者未按照临床试验方案执行的，应当督促其改正；情节严重的，可以要求暂停或者终止临床试验，并将情况报告国家食品药品监督管理局和有关省、自治区、直辖市药品监督管理部门。

新《注册办法》则用较大篇幅分别就临床试验期间出现的不合规情形（譬如，出现可疑且非预期严重不良发应和其他潜在严重安全性风险信息、药物临床试验方案变更、发现存在安全性问题或其他风险等问题）的处理原则作出了明确规定。例如，新《注册办法》规定，药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向药品审评中心报告。对于未按照该要求及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，或者未向国家药品监督管理局报告的，可能被药品监督管理部门根据新《药品管理法》的规定予以责令限期改正、给与警告以及罚款等行政处罚。

4、 新增豁免药物临床试验的情形

新《注册办法》新增可以豁免药物临床试验的情形：仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形，经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请。豁免药物临床试验的技术指导原则和有关具体要求，由药品审评中心制定公布。

三、 新药注册的重要修订

1、 全面推行药品上市许可持有人制度

经过数年的试点、推广，新《药品管理法》第三章全面引入药品上市许可持有人制度，并明确药品上市许可持有人的责任范围。根据新《药品管理法》规定，药品上市许可持有人对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任。其他从事药品研制、生产、经营、储存、运输、使用等活动的单位和个人依法承担相应责任。药品上市许可持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。

新《注册办法》在新《药品管理法》相关规定的基础上，在第三章“药品上市注册”第二节增设“药品上市许可”章节，并对申请人申请成为药品上市许可持有人的流程和要求作出进一步详细规定。例如，就药品上市许可持有人可选择的药品上市许可路径，新《注册办法》规定了三种情形：一是完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证后完整的申报路径；二是经申请人评估无需或不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请的路径；三是非处方药可以直接提出上市许可申请的路径。。

需注意的是，就非处方药（指由国务院药品监督管理部门公布的，不需要凭执业医师和执业助理医师处方，消费者可以自行判断、购买和使用的药品）而言，并非所有处方药均可以直接提出上市许可申请，根据新《注册办法》规定，可以直接提出上市许可申请的需满足以下条件之一：（一）境内已有相同活性成分、适应症（或者功能主治）、剂型、规格的非处方药上市的药品；（二）经国家药品监督管理局确定的非处方药改变剂型或者规格，但不改变适应症（或者功能主治）、给药剂量以及给药途径的药品；（三）使用国家药品监督管理局确定的非处方药的活性成份组成的新的复方制剂；（四）其他直接申报非处方药上市许可的情形。此外，针对非处方药的具体注册要求（譬如是否需要补充审查、批准等）及流程在新《注册办法》中并未得到明确，有待监管部门后续对此进行补充说明。

2、 新增关联审评审批制度

关联审评审批制度主要针对化学原料药、相关辅料、直接接触药品的包装材料、容器（简称“原辅包”）等，对于原辅包不再单独申请审评审批，而由药品制剂申请人提交申请时一并提交药品审评中心进行审评。

事实上，药品监督管理部门在此前已逐步开始优化原辅包的审评审批流程。2017年11月23日，国家食品药品监督管理总局颁布《国家食品药品监督管理总局关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》，规定取消药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器的审批，原料药、药用辅料和药包材在审批药品制剂注册申请时一并审评审批。2019年7月15日，国家药品监督管理局颁布《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》，进一步明确对原辅包的关联审批制度。新《药品管理法》和新《注册办法》在前述规定基础上，正式在立法层面确立了针对原辅包的关联审批制度。

根据新《药品管理法》和新《注册办法》规定，药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的原辅包，药品审评中心在审评药品制剂注册申请时，对药品制剂选用的原辅包进行关联审评。未通过关联审评审批的，原辅包的登记状态维持不变，相关药品制剂申请不予批准。需注意的是，针对仿制境内已上市药品所用的化学原料药的审评制度，新《药品管理法》保留了《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》的相关规定，即仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批。换言之，就此类化学原料药而言，可以同其他原辅包一样按照关联审批的要求提交申请，也可以就此类原料药单独提出审评审批的申请。

3、 新增药品加快上市注册程序

新《注册办法》在新《药品管理法》结合我国医药产业发展和临床治疗需求实际，参考国际经验，增设药品加快上市注册程序一章，设立突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批、特别审批四个加快通道，并明确每个通道的纳入范围、程序、支持政策等要求。

（1） 突破性治疗药物程序

新《注册办法》规定，药物临床试验期间，用于防治严重危及生命或者严重影响生存质量的疾病，且尚无有效防治手段或者与现有治疗手段相比有足够证据表明具有明显临床优势的创新药或者改良型新药等，申请人可以申请适用突破性治疗药物程序。经审批通过后，申请人可以在药物临床试验的关键阶段向药品审评中心提出沟通交流申请，药品审评中心安排审评人员进行沟通交流；申请人可以将阶段性研究资料提交药品审评中心，药品审评中心基于已有研究资料，对下一步研究方案提出意见或者建议，并反馈给申请人。

（2） 附条件批准程序

新《注册办法》规定，符合以下情形的药品，可以申请附条件批准：（一）治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品，药物临床试验已有数据证实疗效并能预测其临床价值的；（二）公共卫生方面急需的药品，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的；（三）应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国家卫生健康委员会认定急需的其他疫苗，经评估获益大于风险的。

新《注册办法》进一步规定，经审评，符合附条件批准要求的，在药品注册证书中载明附条件批准药品注册证书的有效期、上市后需要继续完成的研究工作及完成时限等相关事项。对附条件批准的药品，持有人逾期未按照要求完成研究或者不能证明其获益大于风险的，国家药品监督管理局应当依法处理，直至注销药品注册证书。

（3） 优先审评审批程序

新《注册办法》规定，针对以下具有明显临床价值的药品，可以申请适用优先审评审批程序：（一）临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药；（二）符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格；（三）疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗；（四）纳入突破性治疗药物程序的药品；（五）符合附条件批准的药品；（六）国家药品监督管理局规定其他优先审评审批的情形。

作为政策支持，新《注册办法》规定对纳入优先审评审批程序的药品上市许可申请，药品监督管理部门会给予缩短审评期限等优惠政策：（一）药品上市许可申请的审评时限为一百三十日；（二）临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品，审评时限为七十日；（三）需要核查、检验和核准药品通用名称的，予以优先安排；（四）经沟通交流确认后，可以补充提交技术资料。

（4） 特别审批程序

新《注册办法》规定，在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，国家药品监督管理局可以依法决定对突发公共卫生事件应急所需防治药品实行特别审批。

4、 新增上市后研究的要求

就药品上市后研究而言，新《药品管理法》规定，药品上市许可持有人应当建立年报制度，每年将药品生产销售、上市后研究、风险管理等情况按照规定向药品监督管理部门进行报告。新《注册办法》进一步对持有人的上市后研究做出了要求。譬如，持有人应当主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。

根据新《药品管理法》的规定，对于未按照要求开展上市后研究或上市后评价的，可能被处以责令限期改正、给予警告或罚款等行政处罚。

5、 新增药品上市后变更的规定

根据药品安全性、有效性和质量可控性等因素，新《药品管理法》将变更事项分为审批类变更、备案类变更和报告类变更。

根据新《注册办法》进一步规定，对于药品生产过程中的重大变更、持有人转让药品上市许可等事项属于审批类变更，持有人应当以补充申请方式申报，经批准后实施。对于药品生产过程中的中等变更、药品包装标签内容的变更等事项属于备案类变更，持有人应当在变更实施前，报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。而对于药品生产过程中的微小变更等属于报告类变更，持有人应当在年度报告中予以报告和说明。

对于新《注册办法》上述规定中的重大变更、中等变更和微小变更目前监管部门未予以明确说明。参考国家药品监督管理局药品评审中心于2019年11月8日公布的《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》（征求意见稿）规定，“重大变更”是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有重大潜在不利影响的变更，例如合成路线发生变更、起始物料的来源或合成路线发生变更，导致起始物料杂质特征发生变更、最后一步化学反应及之后工艺步骤的工艺变更等。“中等变更”是指对药品安全性、有效性或质量可控性具有中度潜在不利影响的变更，例如最后一步化学反应之前的工艺步骤中，生产条件、生产工艺参数等的变更、起始物料的来源或合成路线发生变更，但起始物料的杂质状况未发生变更等。而“微小变更”，是指对药品的安全性、有效性或质量可控性具有微小潜在不利影响的变更，例如增加生产中关键步骤、关键工艺参数和过程控制，加强过程控制、变更原料药生产工艺中所用试剂的来源，但质量不变等。

对于未按照规定对药品生产过程中的变更进行备案或者报告的，可能被药品监督管理部门根据新《药品管理法》规定责令限期改正，给予警告，予以十万元以上五十万元以下的罚款的行政处罚。

四、 小结

新《药品管理法》和新《注册办法》在吸收以往实践中已获验证可行的制度的基础上正式确立并明确了相关制度及监管要求，总体而言对药品注册流程起到优化作用。然而，涉及到新旧办法的衔接、新办法项下配套规范文件和技术指导资料的出台，以及药品监督管理部门的实际审查、执法尺度等问题还有待于药品监督管理部门作出进一步的解释和说明。