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全球新冠破500万人，疫苗研发喜忧参半，强效药物攻坚有所突破

2020-05-26 08:01

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

原创志云、则生、小鑫世界顶尖科学家论坛

截至北京时间5月24日20：16，全球新冠疫情已经突破500万人，达到了近530万人，累计死亡达到34万。

在即将过去的这一周，无论在新冠疫苗研发或者在药物研究方面，都有研究结果披露，其中中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院研究员陈薇领衔的团队，在权威医学杂志《柳叶刀The Lancet》披露了全球首个重组新型冠状病毒疫苗I期临床试验结果，备受瞩目；新冠药物方面也有突破性成果，北京大学谢晓亮教授团队筛选出的中和抗体已经在动物实验中显示出较好结果。

本期文章对相关研究成果进行介绍，虽然大众对疫苗和药物抱有拳拳期待，但是科学依然有严格的循证周期，疫苗和药物的安全性仍是科学家在加紧攻坚的同时尤其谨慎对待的问题。

图片 | 截取自丁香园实时疫情数据

疫苗进展

全球首个重组新型冠状病毒疫苗

I期临床试验公布

北京时间5月22日，中国工程院院士、军事科学院军事医学研究院研究员陈薇领衔的团队科学顶刊《柳叶刀》上发表了全球首个重组新型冠状病毒疫苗（以下称“Ad5新冠疫苗”）I期临床试验结果。

这是在中国武汉进行的一项剂量递增、单中心、开放标签、非随机的I期试验。实验在2020年3月16日至3月27日期间从195名志愿者中筛选了108名参与者（其中男性占比51%；女性占比49%；平均年龄36.3岁）。他们接受了低剂量（n=36）、中剂量（n=36）或高剂量（n=36）的疫苗。所有被招募的参与者都被纳入分析范围。

报告介绍，接种后的28天内，这种疫苗在不同剂量的组别中都展示了很好的耐受性，也没有引起严重不良反应。陈薇在《柳叶刀》发布的新闻稿中说，1期临床试验表明接种这种腺病毒载体重组新冠病毒疫苗能够在14天内诱导产生病毒特异性抗体和T细胞，“这些结果代表了一个重要的里程碑”。

但报告同时指出，这项临床试验的主要限制包括样本规模较小、试验期较短、缺乏随机对照组等，因此接下来还需要进一步的试验来验证。目前，一项有500名志愿者参与的、随机、双盲、对照的II期临床试验正在武汉进行中，以观察前述I期临床试验结果是否能够复制，以及接种后6个月内是否会出现不良反应事件。60岁以上人群也首次作为受试者参与其中。

陈薇也指出，要谨慎对待相关成果，开发新冠病毒疫苗会面对前所未有的挑战，并且能够引发免疫应答并不一定意味着疫苗能够保护人们免受新冠病毒感染，该项成果“展示了新冠病毒疫苗开发的很好前景，但我们离这种疫苗达到让所有人使用的阶段仍有较长的路要走”。

研究传送门：

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31208-3/fulltext

Photo by Markus Winkler on Unsplash

冠状病毒海外疫苗试验首次发布结果

5 月18 日，美国生物技术公司 Moderna 公开了一项来自人体试验的第一批数据:其 COVID-19 疫苗引发了人的免疫反应，并保护小鼠免受冠状病毒 SARS-CoV-2 的肺部感染。这一结果被普遍认为是积极的，但是一些科学家表示，由于尚未发布数据，他们仍缺乏适当评估这些主张所需的详细信息。

对其他快速追踪疫苗的测试表明，它们可以预防暴露于SARS-CoV-2 的猴子的肺部感染，但不能预防人体其他部位的感染。研究人员上周在医学预印平台bioRxiv 上报道，其中之一是在英国牛津大学开发的一种疫苗，也正在人体试验中，该疫苗可以保护六只猴子免于肺炎，但动物鼻子中的病毒与未接种的猴子一样。一个中国组织在本月报告了有关自己疫苗的早期动物测试的类似警告。

尽管如此，早期数据仍提供了有关冠状病毒疫苗如何产生强烈免疫反应的线索。科学家们说，动物数据对于了解冠状病毒疫苗的工作方式至关重要，可以因此快速鉴定出最有希望的候选者，然后加以完善。威斯康星大学麦迪逊分校的病毒学家戴夫·奥康纳(Dave O’Connor)说:“我们可能会在 12 或 18 个月内得到对人有用的疫苗。但是我们将需要对其进行改进，以开发第二代和第三代疫苗。”

研究传送门：

https://www.nature.com/articles/d41586-020-01092-3?utm_source=researcher_app&utm_m

edium=referral&utm_campaign=RESR_MRKT_Researcher_inbound

预防肺结核的卡介苗可降低新冠感染?

以色列大样本研究:无效

卡介苗除了抗肺结核的特别作用外，还有着对免疫系统有益的非特异性作用，可以帮助抵抗多种其他感染，并常用于治疗膀胱癌。

近期不断有科研人员提出，接种卡介苗或许能保护医护人员和其他危险人群免受新冠的侵害。不过，国际权威医学期刊《美国医学杂志》(JAMA)在当地时间5 月 13 日刊发的一项来自以色列的研究显示:童年阶段接种卡介苗，对成年后避免新冠侵害并无帮助。

论文团队来自以色列沙米尔医学中心微生物组研究中心(Center for Microbiome Research, Shamir Medical Center)。该研究不支持儿童阶段接种卡介苗对成年期的新冠具有保护作用。

国务院联防联控机制在4 月14 日召开新闻发布会曾回应相关问题的提问。中国工程院院士王军志表示，国外有这个传闻，卡介苗实际是儿童计划免疫的疫苗，在我们国家应用的面还是比较广的，但是目前我们没有看到确切的研究数据来支持这个说法。

研究传送门：

http://paper.sciencenet.cn/htmlnews/2020/5/439766.shtm

药物进展

中和抗体有望成为新冠强效药

5月17日，《细胞》杂志刊发了北京大学北京未来基因诊断高精尖创新中心(ICG)主任谢晓亮团队领衔的多家合作单位的研究成果。

他们利用高通量单细胞测序技术，从新冠肺炎康复期患者血浆中成功筛选出多个高活性中和抗体。中和抗体由人体免疫系统产生，可以有效阻止病毒感染细胞。目前，动物实验已证明该团队的中和抗体有望成为治疗新冠肺炎强效药，同时也可提供短期预防。

这是科学抗疫的一个重要阶段性胜利。谢晓亮表示:“假使疫情在冬天反复，我们的中和抗体届时可能已经问世”。该工作始于1月27日，受到国家科技部、教育部和北京市委、市政府的支持。

研究传送门：

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2020/5/20205192355598456535.shtm

瑞德西韦的整合和延时链终止机制

北京时间5月22日，上海科技大学特聘教授饶子和院士（清华大学教授）和助理教授王权与中国科学院武汉病毒研究所龚鹏研究员合作，在《细胞》杂志发表了新型冠状病毒转录复制机器核心单元——RNA聚合酶及其辅助因子与RNA和抗病毒候选药物瑞德西韦复合体2.9Å的三维结构，揭示了新型冠状病毒聚合酶复合体催化过程中“转位前”和“转位后”两个生理状态的构象特征。

上月初早些时候（4月10日），饶子和院士和王权教授与清华大学娄智勇教授等联合在《Science》杂志率先发表了RNA聚合酶与辅助因子nsp7和nsp8复合体的基本结构形态。本次发表工作是饶子和院士领导团队对新型冠状病毒RNA聚合酶复合体前序工作的重要推进。

令人兴奋的是，在“转位后”复合体中，瑞德西韦的效应分子成功经历催化过程“混入”了产物RNA中，并且完成了向上游的转位。研究团队通过生化活性数据与结构结果相支撑，首次验证了瑞德西韦通过“混入”RNA产物并与上游产物RNA退出通道中关键氨基酸的位阻效应发挥迟滞RNA复制反应的“延迟终止（delayed chain-termination）”抑制机制。

Photo by Fusion Medical Animation on Unsplash

非结构蛋白7（nsp7）和非结构蛋白8（nsp8）作为辅助因子参与形成RNA聚合酶（nsp12）为核心的复合体，但其生理角色一直扑朔迷离。既有的对SARS冠状病毒RNA聚合酶的活性研究表明，nsp7/nsp8对RNA聚合酶介导的RNA复制至关重要。本研究捕捉了反应进入稳定延伸阶段后，与nsp12单独直接结合的以及通过nsp7介导与nsp12结合的两个nsp8分子N端结构域的大幅构象变化。两个nsp8分子的N端交汇形成一个产物RNA向上游退出路径上的一个结构性平台，发挥潜在的稳定RNA转位和帮助其快速行进的作用。至此，非结构蛋白nsp7和nsp8作为RNA聚合酶辅助因子的生理意义和结构基础获得充分阐释。

此外，通过将法匹拉韦（Favipiravir，一种鸟嘌呤类似物）与反应中心+1位的鸟嘌呤相比较，对法匹拉韦可能的结合形态给出了合理的提示。

本研究首次精细描绘出了新型冠状病毒“RdRp-nsp7-nsp8”转录复制机器处在工作状态下的核心特征，展现了复合体辅助部件参与反应的分子机制和结构基础，并为瑞德西韦和法匹拉韦等候选药物的效应分子如何精确靶向抑制病毒RNA合成进而发挥药效活性提出了机制解释。

最后，文章还通过与饶子和院士团队多年前对冠状病毒nsp7/nsp8十六聚体引物酶的研究相联系，提出了引物酶复合体向复制酶复合体过渡的转换模型，这为深入研究新型冠状病毒复制的分子机理奠定了重要的理论基础，并为开发靶向转录复制过程的抗新冠肺炎药物开辟了新途径。

研究传送门：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30629-2

人类单克隆 SARS-CoV 抗体

对 SARS-CoV-2 的交叉中和作用

5 月 18 号，《自然》杂志发表了一篇由美国和瑞士科学家合作研究产生的成果。SARS-CoV-2 尖峰(S)糖蛋白促进进入宿主细胞，是中和抗体的主要靶标。

科学家从 2003 年感染 SARS-CoV 的个体的记忆 B 细胞中鉴定出来多种针对 SARS-CoV-2 S 的单克隆抗体。一种名为 S309 的抗体可以有效地中和 SARS-CoV-2和SARS-CoV假病毒，以及通过结合S受体结合结构域来鉴定真正的SARS-CoV-2。

使用冷冻电子显微镜和结合测定法，实验结果表明 S309 可以识别 sarbecovirus 亚属内保守的含聚糖表位，而不会与受体附着竞争。包含 S309 的抗体混合物以及确定的其他抗体进一步增强了 SARS-CoV-2 中和作用，并可能限制中和逃逸突变体的出现。

这些结果为使用含 S309 和 S309 的抗体混合物预防高暴露风险个体或作为限制抑或治疗严重疾病的暴露后疗法铺平了道路。

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