防治毒品复吸新靶点：深圳先进院团队“擦除”小鼠成瘾记忆

戒毒为何很难？其中一个重要原因在于毒品成瘾留下顽固记忆。近日，中国科学院深圳先进技术研究院内尔神经可塑性诺奖实验室执行主任朱英杰团队联合美国斯坦福大学陈晓科团队，针对阿片类药物成瘾发现了两条神经通路的全新功能：分别调控成瘾记忆的形成和维持。

朱英杰等人的研究成果于7月16日在线发表于神经生物学著名学术期刊《神经元》（Neuron）。“有别于学习、认知等常见类型的记忆，毒瘾在人脑内会形成持久、顽固、环境关联性极强的记忆。戒毒后一旦回到过往的环境或接触毒友，这种关联性记忆极易被唤醒，从而再次触发毒瘾，造成复吸。”朱英杰表示。

朱英杰等人此前的研究发现，丘脑室旁核（PVT）脑区是与毒品戒断反应密切相关的全新神经通路，这一发现发表于国际顶级期刊《自然》（Nsture）。此次研究工作则是针对同一脑区的再次突破，研究团队利用小鼠实验揭示了成瘾记忆形成与维持的关键通路。

首先，研究团队在箱子的两边设置了两个环境完全不同的小房间，对小鼠进行训练；第一天将小鼠关在A房间里并向其注射吗啡，吗啡激活了大脑内的“奖赏系统”，将毒品“转化”为脑内的快感；作为对照，次日将小鼠关到B房间里，并向其注射生理盐水。

经过数日的反复配对后，小鼠便形成了成瘾记忆：A房间里有吗啡，会带来快感。B房间里没有吗啡，不会产生快感。小鼠在行为学上会对A房间表现出明显的位置偏爱，即便数日后不再向其注射吗啡，任其在两个房间中自由选择，小鼠70%-80%的时间还是会呆在A房间。

利用病毒示踪技术和光纤记录方法，研究团队观察到在毒品记忆形成、提取和持续的过程中，小鼠大脑中PVT到中央杏仁核（CeA），以及PVT到伏隔核（NAc）的两条神经通路被激活。

研究团队接下来进一步研究：两条神经通路在功能上又有什么区别？能否通过抑制通路消除成瘾记忆？

研究利用光遗传学方法对PVT到CeA通路进行了调控。结果显示，在训练小鼠的过程中，对这条神经通路进行光遗传抑制，小鼠会记不清自己在哪个房间得到了吗啡。而激活这条通路时，即便在很短的天数内给小鼠注射少量的吗啡，它仍能对得到毒品的房间产生明显偏爱。

“这一系列实验表明，PVT到CeA通路的功能是在大脑中促成吗啡奖赏与环境的关联。”朱英杰表示，该神经通路与成瘾记忆的形成具有密切关系。

类似方法应用于PVT到NAc通路作用的研究。结果显示，与CeA通路不同，在训练时抑制NAc通路并不会影响小鼠的位置偏好，但在记忆维持阶段抑制该通路，则可干预小鼠对吗啡记忆的提取。

也就是说，小鼠在训练时记住了有吗啡的房间，但在测试时抑制PVT到NAc通路后，小鼠不再对任一房间产生明显位置偏好，关于吗啡房间的记忆似乎被“擦除”了。

更重要的是，这种“擦除”作用可以持续较长时间。通常情况下，经过“戒毒”训练的小鼠在低剂量的吗啡提示下很容易唤起记忆，造成复吸。但经过“记忆擦除”的小鼠，在“戒毒”14天后，即使受到低剂量吗啡提示，仍然不能唤醒成瘾记忆，有效阻止了复吸发生。

研究认为，这表明，PVT到NAc通路对与成瘾记忆的提取和维持密切相关，同时也为预防及治疗毒品复吸提供了新的靶点与参考。

研究团队还认为，此次的研究发现对于其它顽固的深度记忆，例如恐惧记忆、创伤后应激障碍等亦有借鉴意义。