这一伟大发明让人类平均寿命提高了十年以上

原创 中信出版社 华山感染

有一类药物，相信大家这一辈子都会或多或少地接触到，那就是抗生素！

从小的皮肤感染到细菌性肺炎，抗生素一直为大家的健康保驾护航，战胜侵入人体的致病菌！

什么是抗生素？

抗生素一般指能抑制细菌生长或杀死细菌的一类药物，是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）所生的具有抑制其他微生物生长、生存的一种代谢产物。

1928年，人类才首次发现抗生素，它首次被应用于人体，距今也不到八十年。但是就在这不到一个世纪的时间里，抗生素将人类平均寿命至少提高了十年以上。

而人类迈入“抗生素时代”的标志，是1928年青霉素的发现。

二战是人类历史上最残酷最可怕的战争，但是在烈火与焦土之间也闪烁着文明的辉光。

说到二战中决定历史进程的发明，你可能会想到能顷刻摧毁一座城市的原子弹。

日本长崎原子弹爆炸现场

但是在战争中夺走最多生命的却不是敌人的武器，而是疾病或者重伤不治，对此原子弹也无能为力。

真正改变人类命运的是一种小小药物——青霉素。

英国首相丘吉尔说，青霉素是二战期间最伟大的发明。

1944年，青霉素的快速和大批量生产已经成为现实，此时，二战进入最后的攻坚阶段，战事一如既往的残酷。但不同的是，此时盟军所有参战的野战医院和医疗分队都得到了充足的青霉素供应，也就是在这时，青霉素被盟军士兵亲切地称为“救命药”，并因此名满天下。

盟军宣传画，画上印有如下标语：

感谢盘尼西林（青霉素），它让伤兵安然返家

战后，青霉素得到了更广泛的应用，拯救了数以千万人的生命。

而我们如今司空见惯的青霉素，从最初被发现到终于实现量产，很是经历了一番波折。

01

偶然的污染

青霉素的发现带有传奇色彩。

出生于1881年的英国细菌学家亚历山大·弗莱明又矮又瘦，喜欢把胡子刮得干干净净。他过于腼腆，以至于他的学生不得不竭力竖起耳朵，才能听清他讲课的内容。

亚历山大·弗莱明

弗莱明是英国圣玛丽医院接种部的核心团队成员，曾在一战期间担任军医，与细菌进行过多年抗争。1918 年11 月，第一次世界大战结束，对他而言，对抗病原体的战争才刚刚开始，他回到圣玛丽医院继续他的研究。

1928年8月，弗莱明去度假的时候，由于粗心大意，他忘记收拾几个含葡萄球菌的皮氏培养皿，将它们留在了圣玛丽医院实验室的长凳上。结果当他9月3日度假回来的时候，他发现其中一个皮氏培养皿因为一扇被偶然打开的窗户而受到了污染。令人吃惊的是，在被真菌污染的地方周围的环状区域内，葡萄球菌全部消失了，显然是有什么东西杀死了葡萄球菌。

青霉

接下来的几个星期，弗莱明一直在培养这种真菌——特异青霉菌。从专业的角度来说，特异青霉菌是一种霉菌（在英国，“霉菌”指微小的多细胞真菌，呈丝状，外表看起来毛茸茸的。单细胞的真菌被称为“酵母菌”）。这种霉菌可以制造杀死葡萄球菌的物质，弗莱明在1929年3月发表的《论青霉菌培养物的抗菌作用，尤其是在B型流感嗜血杆菌分离样本中的应用》一文中首次将这种物质命名为“青霉素”。

无巧不成书。一次意外打开的窗户，一次偶然的污染，成就了一个伟大的发现。

弗莱明在培养皿观察到霉菌杀死细菌时所做的原始记录

后续的测试中，弗莱明确认了青霉菌的效用范围：青霉素汁不仅可以杀死葡萄球菌，还可杀死链球菌及大量的其他菌种，但对另外一些菌种没有效果，比如伤寒杆菌。他还确认，青霉素对非细菌性细胞无害。

但是弗莱明一直无法解决青霉素的不稳定性问题：在将青霉素培养液蒸发、浓缩成药浆之后的几天之内，有时候甚至是几个小时之内，它就失去了效用。弗莱明的发现陷入了死胡同。

02

贫穷难不倒手艺人

1937年，在牛津大学邓恩病理学院，药理学家霍华德·弗洛里决心要带领他的团队攻克这一难题。弗洛里麾下有杰出的生物化学家厄恩斯特·钱恩，他负责解析青霉素结构。

霍华德·弗洛里（左），厄恩斯特·钱恩（右）

邓恩病理学院除了有英国首个标准实验室，技术特别先进之外，还有一个独特之处——特别穷。

科学研究离不开资金支持。弗洛里的团队依赖个人、基金会的不定期捐赠，以及英国医学研究理事会的有限补贴。在世界范围的经济大萧条期间，没有人能称得上慷慨。

他们迫切需要提升青霉菌抗菌物质的产量以供研究，但他们却没有足够的资金购置实验设备。

恰在此时，才华横溢的机械家诺曼·希特利闪亮登场。他“在生物和生物化学方面受过良好的训练，精通在光学、玻璃加工、金属加工、水暖、木工方面的技术工艺，并掌握了必要的电气技能”，最重要的一点是，“他能够即兴在尽可能短的时间内巧妙地利用已被废弃的实验设备或者家用器具来完成工作”。

早期的青霉素萃取装置

希特利为了节约资金千方百计地自行制造实验设备，弗洛里在省钱方面也毫不逊色，他想尽办法向各个基金会申请资金。弗洛里绝不乱花一分一厘，无论在哪里看到的实验设备，他都会收集起来。弗洛里为了每年节约25英镑，甚至关停了邓恩病理学院的电梯。

邓恩病理学院的馅饼盘和烤盘莫名其妙地从厨房消失了。拉德克利夫医院的16个便盆也突然不见了。它们都神不知鬼不觉地出现在了邓恩病理学院的实验室里。

即使在资金预算严重不足的情况下，邓恩病理学院的研究项目也获得了进展，而且进展速度惊人。

在不断尝试各种培养材料和自己动手自作实验器材的过程中，希特利确定了培养青霉菌的最佳方案，将青霉菌制造菌汁的时间从3周缩短到了10天。1940年3月，希特利大大提升了霉菌汁产量，而且抗菌活性非常稳定，在室温下可以保持至少11天。这批萃取液中的青霉素含量从弗莱明时的百万分之一，提升到了0.02%。

希特利制造的青霉素菌汁过滤机

1940年年初钱恩用新的青霉素萃取液完成的大量实验证明，青霉素既不可能是“杀菌酶”，也不可能是任何一种蛋白质，这是一种能够杀死病原体却不会伤害宿主的物质。这一消息引起了医学界的高度关注。

1940年5月25日上午11点，弗洛里让8只老鼠感染了化脓性链球菌。研究人员给其中四只老鼠注射了不同剂量的青霉素。5月26日凌晨4点，控制组的四只老鼠全部死亡。

而另外四只接受青霉素治疗的老鼠全部活了下来。

5月25日实验的成功鼓舞了邓恩病理学院团队的每一位科学家。在接下来的几天里，弗洛里团队在老鼠身上的几项实验均获得了更大的成功。后续的实验证实，青霉素的活性成分占比即使被稀释到百万分之一后，仍然能够抑制细菌的生长，这使其抗菌性能比磺胺类药物至少强20倍。

这一发现也让人喜忧参半。一方面，青霉素可能是迄今为止人们所发现的最强大、最有效的药物；另一方面，它又是最难生产的药物之一。

弗洛里认为，到了将实验成果公之于众的时候了。1940年8月24日出版的《柳叶刀》，在正中间的位置刊登了一篇即将改变整个世界的论文——《作为一种化学治疗药物的青霉素》。

《作为一种化学治疗药物的青霉素》

1941年1月，希特利的青霉素工厂已经制造出足够用于人体实验的青霉素。在癌症晚期的病人身上，他们验证了青霉素的安全性；在细菌感染者身上，他们发现当药量足够多的时候，青霉素就会发挥作用。

弗洛里估计下一轮临床实验所需的青霉素用量为一千克，然而没有一个英国大学实验室有能力制造这么多的青霉素，英联邦的任何一家化工企业也做不到。当时二战正处于白热期，法国被德国占领，德国、日本和意大利都是敌对国，只有一个国家可以考虑。

——美国。

03

大洋彼岸的机遇

1941年6月27日，在洛克菲勒基金会的支持下，弗洛里和希特利前往美国。事实上，在《柳叶刀》那篇文章发表之后，美国就已经有人开始重视青霉素了。

7月，弗洛里和希特利到达了美国农业研究金字塔顶端的最高级别实验室——位于皮奥里亚的北部实验室。在这里，将邓恩病理学院团队的发现从实验室过程转化为工业过程的三个关键目标得以实现：第一，找到青霉菌中青霉素产量最高的菌株；第二，找到加速青霉菌生长的方法；第三，改进发酵技术，增加霉菌汁的产出量。

不久之后，一个巨大推力出现了：1941年12月7日，日本偷袭了美国珍珠港。

珍珠港事件

战争的到来让美国政府立刻意识到：在战火中负伤的美国大兵需要大量的青霉素来抵抗伤口感染，这种不起眼的药物能大大降低美国士兵的死亡率。

于是，随着战争的爆发，青霉素项目成为全国的当务之急，几乎所有与药用化合物沾边的企业都应邀提出资格审议申请，在美国军工生产委员会（WPB）的主持下，从175家提交申请的医药制药公司中挑选出17家公司，马力全开，全力研发和生产青霉素。

在战争的压力和巨大的商业利润推动下，青霉素在美国迅速实现了产业化。青霉素项目创造了一个全新的行业，也将创造一批有史以来盈利最丰厚的公司，青霉素项目改变了美国的企业格局，每一家与美国科学研究与发展局（OSRD）签合同的公司的发展速度都会很快超越其同行企业。

二战期间，医药公司用于生产青霉素的培养皿

1941年年底，洛克菲勒基金会和英国医学研究理事会都失去了对青霉素项目的掌控权，青霉素项目主要掌控在OSRD 、美国的制药公司及美国农业部的手里。

1943年5月，当OSRD和WPB为诺曼底登陆日所需的青霉素额外核准了16家新制药厂，以生产青霉素的时候，仅东线战场，已经有3万名纳粹德国的国防军士兵死于战争，其中大部分人死于脓毒性伤口感染。

反观盟军，到了1944年“诺曼底登陆”的时候，已经可以配备3000亿单位、10万剂的青霉素了，这些青霉素也挽救了成千上万士兵的生命。

美军医务人员为转运途中的伤员注射青霉素，防止伤口感染发炎

1945年12月，当弗洛里和亚历山大·弗莱明、厄恩斯特·钱恩同时获得诺贝尔生理学或医学奖的时候，青霉素已经挽救了几万（也许是几十万）人的性命。

除此之外，青霉素的发现还给科学家们提供的新的方向，并分离出更多不同种类的抗生素，而随着研究的进展，人类对细菌致病的原理、抗生素抗感染的原理有了更深的理解。

在青霉素诞生之后，人类才真正开始进入“抗生素时代”。全人类的命运，真真正正地被彻底改变。

本文取材于《抗生素的故事：一颗改变人类命运的药丸》一书

[美]威廉·罗森（William Rosen） 著；

陈小红 译；

阮巧玲 审校

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