【前沿进展】石莉红/周家喜课题组合作解析“剪接因子转换”调控人多能干细胞造血分化机制

选择性剪接(Alternative splicing, AS)是真核生物普遍存在的一种转录后调控过程，约92-94%的人类多外显子基因中存在可变剪接调控。编码核心剪接体蛋白的基因和辅助调控剪接因子如SF3B1、SRSF2、U2AF1和ZRSR2的突变在骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤、白血病等血液疾病发生中十分重要。虽然AS在调控成体造血分化及多种血液疾病发生中的作用已知，但其在人造血发育中的作用尚不清楚。

2020年12月15日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）石莉红和周家喜课题组联合在EMBO Reports杂志在线发表题为“A splicing factor switch controls hematopoietic lineage specification of pluripotent stem cells”的研究论文。该研究发现在人多能干细胞造血分化过程中，内皮祖细胞（EPC）产生阶段存在“剪接因子转换”，揭示了可变剪接对EPC产生的关键作用，并解析了其作用的分子调控机制。

本研究以人胚胎干细胞诱导造血分化为模型，通过对造血分化各个阶段细胞转录组的深度分析，发现从中胚层到EPC产生阶段存在可变剪接因子表达的转换；抑制该转换过程导致EPC和生血内皮（HEP）生成减少，并引起剪接因子SRSF2表达显著变化。机制研究发现，SRSF2结合并调控NUMB的可变剪接，从而实现对NOTCH信号通路的精准调控，来影响HEP的产生 （SRSF2-NUMB-NOTCH轴）。“剪接因子转换”的发现为控制细胞命运和谱系分化提供了新的分子机制。

HEP产生是造血发生的核心环节，该研究对可变剪接的分析发现了一种新的转录后调控机制，证实SRSF2-NUMB-NOTCH轴调节HEP的分化；对HEP命运决定机制的深入解析，为体外诱导多能干细胞高效产生造血干祖细胞及功能性血细胞提供了理论基础。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）、实验血液学国家重点实验室石莉红教授和周家喜教授是本文的共同通讯作者，助理研究员李亚朴、博士生王鼎和助理研究员王洪涛为本文的共同第一作者。

来源：研究进展

1980-2020

原标题：《【前沿进展】石莉红/周家喜课题组合作解析“剪接因子转换”调控人多能干细胞造血分化机制》

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