争鸣|“人体挑战试验”是人类为终结大流行必须付出的代价?

澎湃新闻记者 张无为

2021-02-24 06:03 来源:澎湃新闻

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美国作家梅雷迪丝·瓦德曼在其2020年出版的《疫苗竞赛:人类对抗疾病的代价》一书中,讲述了WI-38细胞诞生的故事:
1962年6月,瑞典首都斯德哥尔摩的一位妇女做了堕胎手术。几天后,该妇女堕下的女胎被解剖,其肺被提取出来,辗转送到位于大西洋彼岸美国宾夕法尼亚大学威斯塔研究所。利用该女胎肺叶提取出的细胞,该所研究员伦纳德·海弗利克制备出人类二倍体细胞株,并将其取名为WI-38。相比于潜藏各种病毒的动物细胞,这些人胎细胞更洁净安全,更适合用以制备、生产抗病毒疫苗。
此后,一些使用该方法制备出来的细胞被用来生产疫苗,总量达约60亿支。这些疫苗保护了世界各地的人们,使其免受一系列病毒性疾病的侵扰,其中的风疹疫苗将成千上万的婴儿从1964年席卷美国的那场风疹大流行中拯救出来,且至今仍然在给幼儿接种,而该疫苗的研发者是海弗利克的同事斯坦利·普洛特金(Stanley Plotkin)。当时,普洛特金为了研发更优的风疹疫苗,在得到天主教费城总教区大主教的同意后,在1至3岁的孤儿身上进行疫苗测试。
“虽然在这些发明与发现背后交织着理想与英雄主义,但同时也有欺瞒与伦理争议。”瓦德曼在书中写道,他认为,这些科学家受到其时代的局限,正如我们也生活在自己的时代中一样,“与抨击他们相比,更有用的做法是自问:有哪些我们今天所做、所接受、所避而不谈的事情,会让我们的孙辈在看待我们时质问,你们当时怎么可以让那样的事情发生?” 
近日,关于英国成为全球首个进行新冠病毒人体挑战试验的国家而引发的一系列争议,将我们重新置于瓦德曼的问题之下。“风疹疫苗之父” 斯坦利·普洛特金

“风疹疫苗之父” 斯坦利·普洛特金

2月20日,澎湃新闻(www.thepaper.cn)采访了现被称为“风疹疫苗之父”的斯坦利·普洛特金,70年后,面对人类历史上另一场大流行,他仍然坚定地支持人体试验。普洛特金在回复澎湃新闻时称赞该项试验的志愿者,称他们是在未遭强迫的情况下自己作出的决定,具有崇高的“利他主义”(altruism)精神。普洛特金还表示,在结束新冠大流行之前,每一天都有人因此而死亡,“倘若我们想要找到最有效的疫苗,就不应坐以待毙”。
然而,尽管在业界颇有权威,但普洛特金对人体挑战试验的支持还是抵不过以美国国家过敏与传染病研究院院长福奇为首的反对声音,故人体挑战试验在美国最终被搁置。
本文将通过与普洛特金以及与其他美国公卫专家的对话,探究与英国同样拥有人体挑战试验技术的美国为何停止了该项计划,美国的专家学者们对此有何争议,英美的不同选择折射出两个国家怎样的价值观差异。最终,我们还是要自问一句:在新冠大流行的背景下,我们究竟该不该允许人体挑战试验?
争议:现在有必要“人体挑战”吗?
人体挑战试验实际上就是让健康人“以身试毒”,即以主动感染的方式,让试验者接触到被测试物质。这种试验并不新鲜,其历史最早可追溯到18世纪。当时,疫苗研究先驱爱德华·詹纳为8岁的詹姆斯·菲普斯接种了活的牛痘病毒,这种冒险的方法使这个小男孩获得了奇迹般的免疫力。之后,此类试验在推动疟疾、伤寒、霍乱和流感等多种疾病治疗方法的发展方面都发挥了至关重要的作用。
2021年2月17日,英国政府发布声明称,该国临床试验伦理机构已经批准了新冠病毒人体挑战试验,并将在一个月内启动,由伦敦帝国理工学院、英国政府疫苗任务小组、医疗公司hVIVO等多方共同合作推行。英国政府还为这项试验提供了3360万英镑(约合人民币3亿元)的资金支持,其中试验志愿者会获得约4500英镑(约合人民币4万元)的补偿金(非报酬)。呼吁人们注册成为人体挑战试验志愿者的网站1Day Sooner

呼吁人们注册成为人体挑战试验志愿者的网站1Day Sooner

具体而言,这项试验将把90名18岁至30岁的健康志愿者置入“安全可控”的环境中接触新冠病毒,以帮助科研人员了解引发感染所需病毒的最少剂量以及试验药品或疫苗的有效性等问题,并加深我们对新冠病毒的理解,并改进防疫措施。
此消息一出,引发巨大争议,人们的关注点主要集中于两个方面:一是关于这类试验的伦理讨论,二是民众对在疫苗已研发成功的背景下有无必要进行该试验也抱有疑问。
主导这项试验的科研人员及支持者认为,相比上万人受试的疫苗大型临床试验,人体挑战试验可以在大流行中迅速评估疫苗和治疗方法的有效性,加速研究进展。在试验安全性方面,由于挑选的志愿者患重症的可能性低,且试验人员保证一旦志愿者出现感染症状,就会使用瑞德西韦与和单克隆抗体等药物进行治疗,故风险大体“可控”。除了测评疫苗效果,支持者还认为,“人体挑战试验”还有助于评估用于高危个体暴露前预防感染、暴露后中止感染或阻止发病等情况的药物,并增进理解从感染发展到疾病的相关机制。
曾作为美国制药巨头辉瑞公司(Pfizer)和德国BioNTech公司疫苗研发志愿者的21岁美国男孩杰克·莫宁斯塔(Jack Morningstar)就向澎湃新闻表示,假使在大流行之初就进行人体挑战试验,那肯定会发挥很好的作用。
然而,仍有不少反对者认为,相比此前进行过的人体挑战试验,新冠病毒人体挑战试验的不同之处在于眼下还没有治疗该疾病的特效药,我们仍不清楚新冠病毒对人体造成的长期和短期影响,因而受试志愿者处于未知的风险之中。加之疫苗已经研发成功,牺牲一部分人来进行人体挑战试验完全没有必要。
美国国家科学院院士、哈佛大学公共卫生学院教授巴里·布鲁姆(Barry Bloom)与哈佛大学公共卫生学院传染病流行病学副教授威廉·哈纳奇(William Hanage)向澎湃新闻表示,人类已经在战胜新冠疫情的道路上迈出了一大步,每天都在获得关于新冠病毒的更多知识,“医学上告诫我们不要做的事,就是不要做有害的事。”
支持与反对该试验的两方对于是否应进行新冠病毒人体挑战试验争论不休,进而甚至在一个国家内也出现了不同的声音,美国就是一个例子。
早在疫情暴发之初,美国不少学者都呼吁开展人体挑战试验,以加速疫苗研发进程。2020年4月下旬,美国众议院的35名成员致信卫生与公共服务部(HHS)和食品药品监督管理局(FDA),强调该试验可以大大加快有效疫苗的研发进度。
2020年7月中旬,包括15名诺贝尔科学奖得主在内的170多名美英科学家联名向美国国家卫生研究院(NIHR)院长弗朗西斯·柯林斯发出公开信,敦促美政府为“人体挑战试验”做准备,包括支持安全可靠的新冠病毒培养以及为受试者提供隔离设施等。
至于反对方,《美国国家科学院院刊》(PNAS)于2020年10月29日刊发了一篇由约翰斯·霍布金斯大学Jeffrey P. Kahn、Leslie Meltzer Henry等教授撰写的评论。文章称,任何针对新冠病毒的人体挑战试验都是不道德的,并指出这样的试验不被科学界接受,“试验或加快疫苗开发”这一核心主张存在缺陷;风险与效果之间的相关性很弱,甚至其收益可能小到让人无法接受。试验还可能进一步破坏社会公众的信任,加剧人们对现有疫苗的不信任感。
值得注意的是,也有支持试验的专家认为,试验或可之后再做。曾写过关于人类挑战试验的文章的美国西北大学医学院儿科副教授、儿科和全球卫生研究伦理学领域专家西玛·沙阿(Seema Shah)也表示,虽然她现在认为人体挑战试验仍然有用,但已没有那么紧迫,“我更愿意等一等,看看事情如何发展,以及风险是否可以进一步降到最低。”
哈佛大学流行病学家马克·利普西奇(Marc Lipsitch)也是支持进行人体挑战试验的一员,他向《科学》杂志表示,尽管现在没有进行该项试验的迫切需求,不过研究人员“需要不断准备,以防万一今后有理由开始这样做”。
正是在此般舆论环境下,美国早在去年便搁置了人体挑战试验。《科学》杂志在2020年11月20日的一篇文章中披露称,病毒学家马穆里(Matthew Memoli)在2020年10月本已为美国国家过敏与传染病研究所(NIAID)领导的新冠病毒人体挑战试验做好了最后的准备,然而该计划随后被搁置。
马穆里透露,在关于疫苗有效性的首个好消息传出后,福奇、弗朗西斯·柯林斯与美国比尔与梅琳达·盖茨基金会在一次线上会议上表示,眼下可能已没有必要进行人体挑战试验。
权衡:弊远大于利吗?
自疫情暴发以来,虽然科学界在应对新冠病毒方面取得了众多突破,但仍有很多谜团待解。在普洛特金看来,进行新冠病毒人体挑战试验可以帮助我们回答那些现在还难以回答的问题。
除了梅雷迪丝·瓦德曼在《疫苗竞赛》一书中所讲述的研发风疹疫苗的传奇经历之外,今年已88岁高龄的普洛特金所著的《疫苗》一书也已成为该领域的权威参考,此外,普洛特金还是《临床与疫苗免疫学》杂志编辑,宾夕法尼亚大学荣誉退休教授,流行病防范创新联盟(CEPI)科学顾问、联合创始人。斯坦利·普洛特金

斯坦利·普洛特金

“举个例子,已经感染过新冠病毒的人是否就不会再感染?一些候选疫苗是否会比我们现在已研发出的疫苗更有优势?这些问题会越来越难以确定,除非我们进行人体挑战试验,否则很难证明相关论点。”普洛特金向澎湃新闻解释道。
由于美国先前已搁置试验,故当下这些问题将由英国而不是普洛特金所在的美国尝试揭晓。根据英国政府公布的试验计划,研究团队在试验的第一阶段会给受试者施用含有新冠病毒的滴鼻剂,以确认可导致感染的最小病毒剂量。志愿者在随后的14天将被24小时监控,并进行血检和鼻拭子检测。
在得出初步研究结论后,研究者将在第二阶段试验中为志愿者提供已获得批准的新冠疫苗,然后再让他们暴露于病毒中,以此来评估出最有效的疫苗。不过,截至目前,第二阶段试验尚未获得批准。研究团队将在人体挑战试验第一阶段给受试者使用含有新冠病毒的滴鼻剂。试验将于3月正式启动。

研究团队将在人体挑战试验第一阶段给受试者使用含有新冠病毒的滴鼻剂。试验将于3月正式启动。

英国政府新冠疫苗工作组主管克莱夫·迪克斯认为,没有任何一款疫苗能适用于所有人,因此需要持续开发新的新冠疫苗和治疗药物。
对于英国的做法,普洛特金赞许道,英国正以一种更深入调查的方式来进行这项研究,他们比美国更有“进取心”(enterprising),“虽然许多国家都有做这项试验的资源,但英国政府更加开放,英国人一直有科学的方法。”普洛特金甚至还希望,等英国的这项试验获得成功后,美国会改变想法,重新考虑进行这项试验。
“在美国有很多人同意我的观点,只是当局不同意。”普洛特金说道。
正如普洛特金所言,尽管比利时、荷兰、加拿大等国都曾出现赞成人体挑战试验的声音,最终通过伦理机构审查的只有英国。
2020年5月6日,世界卫生组织(WHO)发布了《新冠病毒人体挑战研究伦理可接受性的关键准则》, 称试验在特定条件下“在伦理上可被接受,但须仔细设计和进行”,尽可能减少对志愿者的伤害;在“涉较高风险、较高不确定性、公众对研究的信任极具重要性”等情况时,试验应以“更高标准”进行。
在WHO发布的准则中,提到开展新冠病毒人体挑战试验至少须遵守8项伦理准则,包括试验要有强有力的科学依据,以公众、相关专家和决策者共同参与协商的方式获得信息,研究者、出资方、决策者和监管机构之间密切协调,确保受试者筛选标准可达到限制并最小化试验风险的目的,且试验内容须经过独立委员会审查,并履行严格的知情同意程序等。
针对上述要求,伦敦帝国理工学院在其2月17日发布的一则呼吁志愿者报名的声明中表示,英国政府机构卫生研究管理局(Health Research Authority)已对初步研究进行了审查,以确保其符合最高的道德标准,“志愿者的安全至关重要,他们的健康状况将全程得到密切监测。志愿者在试验结束后也将接受为期一年的随访。”人体挑战试验负责人克里斯·邱

人体挑战试验负责人克里斯·邱

此外,领导人体挑战试验的首席研究员、伦敦帝国理工学院克里斯·邱博士(Chris Chiu)表示,根据伦敦国王学院研究人员进行的一项研究,在650名确诊感染新冠的年轻成年人中,90%的人在3周后症状消失,即便其中有些人出现过的一些“异常”症状,这些症状在几个月后也会全部消失。
与此同时,世卫组织计划在3月底之前召集一个咨询小组,审查英国人体挑战试验的具体情况,并为试验提供建议和支持。
然而,以上种种似乎都无法说服那些认为志愿者仍处于高风险之中的人们,而这也是让以美国为首的国家对批准该项试验仍然犹豫的原因之一。
在WHO发布的准则中,最重要的一条是:研究的潜在收益必须大于风险,预期收益应最大化,风险则应最小化。
在哈纳奇和布鲁姆等人看来,志愿者在新冠病毒的人体挑战试验中所承受的风险远远大于该试验的收益。
“目前有一大批志愿者正等待加入试验,他们不是为了钱,这是完全的利他主义。虽然我很欣赏这些想要帮助别人的人,但我们完全可以用其他方式来获得他们冒着生命危险想要提供的信息。”哈纳奇向澎湃新闻指出,由于目前感染新冠病毒而患上慢性病的患者的身体状况并没有得到医学界的足够重视,而该情况可能会在未来几十年对整个世界的人口长期健康状况产生重大的影响。因而基于这一点,完全没有必要再进行人体挑战试验,在实用性和伦理道德上,都没有理由进行这项试验。
即便是主张进行试验的普洛特金,他也向澎湃新闻坦承,在保证志愿者安全方面,试验人员并没有100%的保证。志愿者在注册前需回答“是否曾被诊断为焦虑症或抑郁症”,“是否为注册的全科医生”,“是否患有HIV、甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎等病毒性血液疾病”,“是否为哮喘患者”,“是否被诊断为慢性阻塞性肺病?”,“你或伴侣是否怀孕或正在备孕”以及“是否日常服用处方药或任何药物”等一系列健康筛查问题。

志愿者在注册前需回答“是否曾被诊断为焦虑症或抑郁症”,“是否为注册的全科医生”,“是否患有HIV、甲型肝炎、乙型肝炎或丙型肝炎等病毒性血液疾病”,“是否为哮喘患者”,“是否被诊断为慢性阻塞性肺病?”,“你或伴侣是否怀孕或正在备孕”以及“是否日常服用处方药或任何药物”等一系列健康筛查问题。

眼下,英国已获批准的试验仅采用2020年3月前在英国流行的普通新冠病毒毒株。今后是否将采用变异毒株进行试验?健康的年轻人作为志愿者可否代表更广泛的人群?无论上述问题答案如何,假使英国要在目前试验的基础上再进一步,那都将无疑经历更严苛的审查,其最终可否达到试验目的也存在不确定性。
布鲁姆指出,人类尚处于大流行之中,每天都有人自然感染新冠病毒。在这种情况下,找到合适的志愿者并精心设计一个试验来替代人体挑战试验并不难。
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责任编辑:胡甄卿
校对:刘威
澎湃新闻报料:4009-20-4009   澎湃新闻,未经授权不得转载
关键词 >> 新冠肺炎疫情,人体挑战试验,英国

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