氯氮平的疗效与副作用机制①？

原创 师建国 心声经典

目录

1、历史回顾

2、氯氮平的作用机制

3、氯氮平的应用

4、氯氮平与其他药物之间的相互作用

5、氯氮平主要不良反应的应对策略

6、氯氮平治疗难治性精神分裂症的策略

7、氯氮平如何治疗精神分裂症的阴性症状？

8、氯氮平有助于治疗双相障碍

9、氯氮平有助于治疗多巴胺超敏性精神病

10、如何合理应用氯氮平？

11、氯氮平口腔崩解片与氯氮平普通片的区别？

12、如何让氯氮平治疗更有效？

13、氯氮平都治不好：如何应对？

氯氮平（clozapine）有一段复杂的历史——曾被誉为“近乎奇迹之药”，也曾被谴责为“夺命之药”。在这一背景下，FDA详细审查了氯氮平的处方及监测指南，为精神科医生提供了重温这一可能潜在改变患者人生的治疗手段的机会。氯氮平仍然是精神科领域疗效与临床应用情况最不匹配的药物之一——尽管有大量证据表明氯氮平的疗效和有效性出众，但合理应用明显不足。在世界上大多数国家，只有不到四分之一的难治性精神分裂症患者接受过氯氮平的治疗。

如今，氯氮平只用于治疗难治性精神分裂症。它是治疗难治性精神分裂症阳性症状最有效的抗精神病药。此外，氯氮平可显著减少住院天数，大量的Meta分析发现，与3年前相比，开始使用氯氮平后一年内的住院天数减少了34.4天(95% CI为-68.2至- 0.6)。在死亡率方面，一项荟萃分析发现，与服用其他抗精神病药物的患者相比，持续服用氯氮平患者的死亡率为0.56(95% CI 0.36-0.85)。当与氯氮平的潜在使用者和他们的家人交谈时，死亡率的降低总是最令人感兴趣的。

预防自杀：精神分裂症病人的终生自杀企图率为50%，完成自杀率为10%。氯氮平是预防精神分裂症自杀的首选药物。

氯氮平使用率不高的主要障碍来自于精神科医师对药物不良反应的恐惧，担心自己缺乏氯氮平处方经验以及缺乏专家建议。Rubio和Kane的论文有望重新点燃这场辩论，并让精神科医生对氯氮平的质量和安全性充满信心。

美国精神病学协会发布了（2020）一个新的循证的治疗精神分裂症的实践指南。该指南强调了氯氮平的作用，并推荐氯氮平用于难治性精神分裂症患者和有自杀风险的患者。无论其他疗法如何，也建议氯氮平用于有“重大”攻击行为风险的患者。Keepers博士说：“在美国和其他一些国家，氯氮平在治疗精神分裂症方面没有得到充分利用，但对于那些对其他抗精神病药物没有反应的患者来说，它是一种非常重要的治疗方法。”“有了这个建议，我们希望更多的患者能够接受药物治疗并从中受益。”

此外，“如果他们喜欢这样的治疗，或者他们有依从性差或不确定的依从性史”，则患者应该接受长效注射抗精神病药物的治疗(证据级别，2B)。 该指南的制定者“正在向有需要的人推荐长效注射药物，而不仅仅是那些先前依从性差的人，这是至关重要的一步，”迈阿密大学心理学部门主任 Harvey博士说。

总之，精神科医师需要重新认识氯氮平，认认真真的温习和实践氯氮平治疗精神障碍的知识。

1、历史回顾

（1）精神分裂症（Sch）治疗史

精神分裂症治疗的历史可追溯至古希腊及埃及，这段历史包括了一系列医学领域内最不可思议的治疗手段。

中世纪：关锁、驱魔治疗。

1918年：发热疗法。

1933年：Sakel用昏迷疗法治疗Sch获效，命名为胰岛素休克疗法。

1938年：意大利的Cerletti和Bini发明了电抽搐疗法（ECT）。

1949年：Moniz给Sch进行手术100例，获诺贝尔奖金，开创了精神外科，目前发展为立体定向术。

1952年：抗精神病药物氯丙嗪应用。

1959年:Wander实验室于发现了一种具有神经阻滞效应的三环类非典型抗精神病药物，即氯氮平（第一个5HT/DA受体阻断剂）。

1959年：金标准药氟哌啶醇问世。

1989年：FDA批准第一个用于改变难治性精神分裂症的非典型抗精神病药物——氯氮平。

1990年s至今：多种非典型抗精神病药物相继问世。

（2）氯氮平应用史

氯氮平自1959年问世以来，经历60余年的曲折发展，曾不止一次被停止使用，但又不止一次重新回到人类面前。追溯主要原因，还是因为该药对难治性精神分裂症疗效确切，使其依然屹立于精神科药物治疗的前线。

1977年山德士（Sandoz）公司组织研究者调查显示，服用氯氮平死亡病例的原因均与患者粒细胞减少后的继发感染有关。

1982年患者的临床需求促使山德士公司重新启动氯氮平的研究。

1988年Kane等发表研究，氯氮平组在第1周末就表现出显著的疗效优势，氯丙嗪组在第2、第3周后开始出现疗效；氯氮平组从第3周到6周末始终保持疗效上升趋势。

1989年FDA正式批准氯氮平治疗难治性精神分裂症,并于1990年应用于临床。

1990年山德士公司创建一项“氯氮平病人管理系统（CPMS）”。CPMS主要包含两个内容：一个家庭健康服务公司负责分发氯氮平，一个生物实验室负责血标本的采集和分析。

2000年针对氯氮平可致粒细胞减少的不良反应问题，通过基因测试技术已解决了对氯氮平过度敏感者的预测问题。

2009年《柳叶刀》发表Meta分析，共纳入了21533例患者，结果表明仅4种非典型抗精神病药的总体疗效优于经典药物，分别为氯氮平、氨磺必利、奥氮平和利培酮。

2015年FDA开始推行REMS（Risk Evaluation and Mitigation Strategy, 风险评估与减轻策略）计划。REMS程序创建了一个可监测全美接受氯氮平治疗患者的系统，并对处方及监测指南做出了重要修订。

图1 氯氮平发展60年记（Newman WJ, et al. 2016）

表1 氯氮平应用史

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