世界首例人猴嵌合体在昆明存活19天，为何惹争议？

原创 界弟 医学界

以后躺在移植手术台另一侧的会是“大师兄”吗？

撰文 | 姜飞熊

近日，中美两国科学家合作搞出了个大新闻——制作了史上第一批人猴嵌合体胚胎，通俗点说，就是把人类细胞注入猴子胚胎，试图培养带有人类细胞甚至长出人类器官的猴子。

中间为人—猴嵌合胚胎（红色是人源细胞）/图片来源：Cell Press

新闻一出，立刻登上《自然》网站（Nature）首页，并引起了争议。过去，其他人类与动物嵌合体的研究和支持政策一样也引发过争议，比如，“医学界”曾经报道过的来自日本的人类和大鼠的嵌合体……

Nature对此事的报导，在标题中直接点出了其争议性

尽管有争议，研究也有积极的一面，研究者们认为，这些研究可以给人类器官移植、试管婴儿技术等医学问题带来帮助。

人猴嵌合体，到底是人还是猴？

Nature在相关报道中多次使用了hybrid（杂交）这个词，但要注意，这种将人类多功能干细胞（ human pluripotent stem cells，hPSCs）注入动物胚胎培育出的嵌合体，并非传统意义上的杂交和混血品种。

另一个被用于描述这类人和动物嵌合体的词出现在Nature本次报道的副标题中——chimaeras，中文称“奇美拉”。这一名称起源于古希腊神话，原本是一种狮子、山羊和蛇嵌合在一起的怪物，但在文化传播和衍变过程中，也出现过人和动物的嵌合形态，比如新赫梯文明中的奇美拉，就有着人类脑袋。

卡尔凯美什的新赫梯奇美拉，展于安纳托利亚文明博物馆

当然，这并不是说现在研究者所制造的嵌合体有这么夸张的造型。其实人类当中也存在嵌合体“病例”，比如那个著名的“我在娘胎里吞掉了我的兄弟，兄弟剩下的部分只有睾丸，睾丸中精子的遗传物质来自兄弟，生下的孩子是兄弟的孩子”，就是一例人类嵌合体案例，当事人在胚胎期和同为胚胎的兄弟发生嵌合，并吸收了自己的兄弟胚胎，但兄弟的生殖系统嵌合进入当事人身体，导致当事人生出兄弟的孩子。

英国《独立报》在报道这一案例时称当事人为“human chimera”

人和猴的嵌合体在理想中大约也是这个样子。总体来说，猴还是猴，在理想状态下，它可能长着人类的肾脏、肝脏之类的。当然，这个让猴子做人类器官精准供体的情形，目前只存在于理论中。

现在的情况是，研究人员还不能认定进入猴胚胎的人类多功能干细胞具体去了哪里，这也是Nature在报道中质疑的一点，倒不仅仅是这项研究做不到控制hPSCs在动物胚胎中具体发育为什么组织，此前日本采用大鼠胚胎的研究，美国采用猪胚胎的研究，同样也无法做到控制hPSCs的具体分化和发育。

因此，与先前的研究一样，因为不能控制人类源性细胞会去哪里、发育成什么，人类源性细胞进入神经系统进行发育的可能性依然存在，也依然是伦理学忧虑中的一项。只不过，由于技术限制，许多嵌合体研究走不到担心“嵌合体长出人脑”这一步。

比如在这次使用猴胚胎细胞的研究中，研究者就提到，之所以采用猴胚胎进行实验，是由于在过去采用啮齿目和猪的研究发现，与人类物种性质相距更远的动物，人类多功能干细胞进入其胚胎后，很难茁壮成长，因此才有了这次使用与人类同为灵长类的猴胚胎进行嵌合体的实验。

本次采用猴胚胎与人类多功能干细胞进行嵌合体实验的论文标题

实际上，即便是与猴胚胎嵌合，“预后”效果依然受到了质疑。不仅仅是我们依然无法控制hPSCs的去向和分化，甚至这样的嵌合体胚胎的存活率依然有待提升。

在本次研究中，研究者们一共给132枚胚胎注射了hPSCs，这些胚胎自由发展，每个胚胎都分化出了不同的人类和猴细胞的状况，到第11天时，132枚中的91枚胚胎存活，到17天时，仅剩12枚胚胎存活，至19天时，仅3枚硕果仅存。

此外，这批嵌合体胚胎的发育率与对照组非嵌合体（猴）胚胎相比，相对较差。下图为从第8天起嵌合体胚胎的发育率与非嵌合体胚胎的对照，绿色线为嵌合体发育率数据，可以看到嵌合体发育率从第8天至19天，几乎一直低于对照组。

论文中给出的发育率数据图

面对这个数据，Nature在报道中表达了关注，西班牙生物发育学专家Alfonso Martinez Arias表示，希望看到更好的证据，他认为这批嵌合体的发育状况让人怀疑，“发育到15天时存活胚胎的量已经急剧下降，这说明这些胚胎病得相当厉害。”不过，这位专家对于使用灵长类研究本身就处于反对立场，他认为使用牛、羊这类牲畜是伦理问题更少的更优选择。

不论如何，本次实验的结果，已经优于过去使用猪与啮齿目进行的嵌合体实验，2017年同样发表于Cell的研究显示，采用hPSCs注入猪胚胎形成的嵌合体中，人类源性细胞过少，也就是本次研究提到的由于种属差异太大，人类多功能干细胞无法在猪胚胎中茁壮成长，使得这种嵌合体缺乏“实用”效果——也就是它绝大部分还是猪，人类的细胞少到不能分化成我们需要的器官。

在这次研究中，嵌合体当中的人类源性细胞在分化过程中多集中在外胚层（EPI）和外胚间充质（EXMC），人类源性细胞在人猴嵌合体中所占的数量优于2017年人猪嵌合体的比重。

人类器官移植除了靠嵌合体，还有啥选择？

目前人类器官移植的主要来源依然是人类之间的器官捐赠，只有极少数在试验阶段的组织器官，比如人工角膜，取得了一定的临床进展。

在临床前期，动物器官的异种移植研究依然在外科专家的支持下热切进行。2018年，一群德国外科专家和研究者共同公布了迄今为止最成功的异种移植案例，在经过多次失败之后，他们成功让狒狒在移植了经过基因编辑的猪供体的心脏后存活了6个月——确切的说，在接受移植的5只狒狒中，有2只狒狒分别存活了182天和195天，之后进行了安乐死——在此之前的最高记录则是57天。在这个过程中，狒狒不仅需要服用免疫抑制剂来降低排异反应，也需要有意的降低血压让猪心脏得以工作（猪血压更低），同时还需要抑制猪心脏在狒狒体内继续长大，以及防止血栓形成。

2018年Nature发布的猪心脏移植于狒狒的流程示意图

2018年成果发布当时，研究者对外宣称，如果能保障更好的动物供体，猪器官移植用于临床在3年内可以实现，如今，3年之期已到，猪器官移植于人的临床试验暂无消息。

使用嵌合体提供器官似乎成了下一个可期待的选择。实际上，尽管目前的嵌合体研究提出了“将来可对器官移植产生帮助”这样的选项，却没能对直接采用人类多功能干细胞在体外培养器官与在嵌合体内培养器官进行技术对照。

换言之，再生医学研究界，是有“不从活体身上取器官”而是试图直接在体外培养甚至在病灶处原地培养器官和组织的流派的。“外科手术做不好转行去拿了诺贝尔医学奖”的外科“逃兵”山中伸弥教授所发明的诱导人类多功能干细胞技术，使干细胞研究摆脱了过去因为胚胎干细胞而深陷的伦理争论，让成人体细胞可以被诱导回干细胞状态，再进行有目标的诱导分化，极大的推动了干细胞研究的临床进展。

2018年，Nature于官网报道了全球首批接受“再编辑”干细胞的帕金森患者的诞生。日本京都大学的干细胞专家使用事先从匿名捐赠者处获得的皮肤细胞，将其诱导回干细胞状态，再将这样的干细胞诱导为可分泌多巴胺的神经元。

之后，由京都大学的神经外科医生操刀，将这一共240万神经元植入帕金森患者脑中的12个关键部位，替代患病的神经元，分泌多巴胺。第一名接受这一手术的患者为男性，50多岁，主治医生称其术后一个月预后良好，无不良反应，他们打算对他进行持续6个月的追踪随访。首批进行临床试验的患者一共7人，计划于2年内陆续完成手术。据京都大学研究者透露，技术上已经可以使得这样的移植不受排异反应困扰，接受移植的患者甚至不需要使用自己的体细胞。

2018年京都大学当年进行临床试验的发布会报导，截图来自science官网

这个临床试验事实上就是一种脑细胞的移植再生，它甚至跨越了“人兽嵌合体万一长出人脑子”这样的伦理困境，直接一步到位去尝试“用人的细胞修复人的脑子”。

除了对脑细胞的再生研究，诱导分化人类多功能干细胞，试图培养心肌细胞、肾脏细胞、肝脏细胞以及各种各样其他组织器官的研究和试验在此时此刻依然在进行着。

而定向诱导分化的难题——也就是让人类多功能干细胞按照我们的需求，分化为某种特定的组织器官而不是自由发挥——在人兽嵌合体中得到的解决，目前看来并不优于上述临床试验和临床前期研究中的水平。

不论如何，这些在不同轨道上奔跑的研究，都将为我们最终破解疾病困境出一份推动力。

参考文献：

1.Tan et al., 2021, Cell 184, 2020–2032. https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.03.020

2.Nidhi Subbaraman. First monkey–human embryos reignite debate over hybrid animals. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-021-01001-2

3.Wu, J. et al. Cell 168, 473–486 (2017). http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.12.036

4.https://www.independent.co.uk/news/science/human-chimera-man-fails-paternity-test-because-genes-his-saliva-are-different-those-sperm-a6707466.html

5.Christoph Knosalla. Success for pig-to-baboon heart transplants. Nature 564, 352-353 (2018) doi: https://doi.org/10.1038/d41586-018-07419-5

6.Längin, M. et al. Nature 564, 430–433 (2018).

7.David Cyranoski. ‘Reprogrammed’ stem cells implanted into patient with Parkinson’s disease. doi: https://doi.org/10.1038/d41586-018-07407-9

8.Science 17 Mar 2017: Vol. 355, Issue 6330, pp. 1109-1110 DOI:10.1126/science.355.6330.1109

来源：医学界

原标题：《世界首例！人猴嵌合体在昆明存活19天，为何惹争议？》

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