贝壳创始人因肺癌去世，比吸烟更可怕的，是这种体内“常客”

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据新浪财经报道，5月20日，贝壳创始人左晖因肺癌去世。

肺癌，作为长期霸占癌症排行榜“头把交椅”的恶性肿瘤，因其高发病率和死亡率而拥有了“癌王”的称号。据统计，一个人如果终生吸烟，患肺癌的概率可达15%！尽管在2020年，肺癌被乳腺癌赶下了发病率第一的位置，但在死亡率方面，它依然是全球第一。

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随着近年来靶向治疗和免疫治疗的快速发展，肺癌的治疗也取得了长足的进步，但其总体疗效依然很不乐观。我们对肺癌的发生发展、高耐药性、易复发性的研究仍然只是盲人摸象。

吸烟一直被认为是肺癌发生最重要的危险因素，但在非吸烟人群中，肺癌的发病率也十分可观，尤其在女性群体中增长趋势更明显！这些现象都在提示肺癌还有其他的帮凶。

近期，一系列的新研究都将肺癌的“幕后黑手”指向我们体内的“常客”——微生物群。

微生物广泛分布于口腔、支气管、肠道等脏器，以往曾报道它们可能与肺癌相关，但具体的成分和促进机制并不明确。最近的研究进一步证实，这些部位的微生物群紊乱，都与肺癌的发生发展密切相关，甚至关系到手术和药物的疗效。

doi: 10.1038/s41579-020-0433-9

一项来自上海的研究发现，在未吸烟人群里，口腔微生物群与肺癌的发生有显著关联。研究显示，口腔菌群α多样性的减少会明显增加肺癌风险，但菌群β与肺癌并不相关。另外，在不吸烟者中，拟杆菌和螺旋体菌的丰度增加会让肺癌的风险降低，而厚壁菌的丰度增加会使患肺癌的风险随之上升。

研究人员认为，这些微生物的变化可能会导致口腔代谢稳态的改变，更多的毒性代谢物生成，通过体循环到达肺细胞，破坏其DNA而致癌。并且，当个体暴露于已知的肺癌危险因素（如油烟）时，口腔整体的微生物多样性会降低，而特定的有害菌群丰度会升高，最终诱发肺癌发生。

口腔菌群α与肺癌风险相关

doi:10.1136/thoraxjnl-2020-215542

另一项近期发表在《Cancer Discovery》上的研究表明，除了口腔，下呼吸道中的微生物群同样与肺癌息息相关。研究人员发现，与I-IIIA期患者相比，IIIB-Ⅳ期的非小细胞肺癌患者的下气道内，口腔共生菌的丰度更高。

研究人员进一步在小鼠模型上发现，给予这些丰度升高的共生菌，会使小鼠下呼吸道内的炎症加剧，并显著促进了肿瘤细胞的增殖。这些微生物群的稳态失调会导致ERK/MAPK、IL1、IL6和炎症小体等信号通路上调，使肺内环境成为癌细胞乐于生存的沃土。

doi:10.1158/2159-8290.CD-20-0263

研究人员同时分析了免疫细胞组成，发现肺内微生物群失调使得Th17和PD-1阳性细胞大量增加，而这些细胞是公认的促炎和促癌分子。此外，研究者为治疗这种菌群失调提供了可能的策略，他们用抗IL17抗体治疗动物后发现，下呼吸道内IL17导致的炎症被有效缓解，由此，肺癌的生长也被显著遏制。

同样，我们肠道中的菌群也是肺癌发展的重要帮凶。众所周知，恶病质是肺癌治疗失败的重要原因，肠道菌群失调参与了肺癌患者恶病质的发生。最近的研究发现，在恶病质人群中，肠道普氏菌的水平明显降低，这导致了肠道生物合成受阻，进而使血浆支链氨基酸下降，患者氨基酸代谢紊乱。而作为一种具有抗炎、增强肠道功能的有益肠道细菌，柔嫩梭菌在肺癌恶病质患者中也明显减少。

恶病质患者的支链氨基酸下降

doi:10.1038/s41396-021-00998-8

另一方面，产酸克雷伯菌在恶病质患者中则显著升高，这种细菌会在人体免疫力低下时“落井下石”。据此，研究人员提出，使用肠道有益菌混合物，如加氏乳杆菌和普氏菌联合，可能可以改善肺癌患者的恶病质症状。

恶病质患者肠道菌群的功能变化

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肺癌的免疫治疗同样与肠道菌群密不可分。最新研究证实，联合肠道菌群和免疫检查点抑制剂治疗，可以有效抑制肺癌生长。研究者在分析96份非小细胞肺癌患者的肠道微生物后发现，双歧杆菌在抗PD-1治疗敏感的患者中富集。进一步，使用双歧杆菌联合抗PD-1或奥沙利铂治疗可以诱导宿主抗肿瘤免疫应答，显著抑制肿瘤生长。

机制层面，双歧杆菌可以增强干扰素-γ的产生，增强免疫刺激分子和有益代谢物的合成，进而增强抗肿瘤免疫。此外，即使在抗PD-1药物耐药的癌细胞中，联合双歧杆菌和抗PD-1治疗也可以发挥抗肿瘤作用。这表明，双歧杆菌与抗PD-1药物的协同效应同样适用于耐药的肺癌患者。

doi: 10.1038/s41564-020-00831-6

体内微生物群在肺癌的病理演变中还有哪些作用，如何利用它们来防治肺癌，是未来基础研究和临床转化的热点。相信更多的微生物疗法将给肺癌患者带来福音。

参考文献：

1、H Dean Hosgood, et al. Variation in oral microbiome is associated with future risk of lung cancer among never-smokers. Thorax. 2021 Mar; 76(3):256-263. doi: 10.1136/thoraxjnl-2020-215542.

2、Jun-Chieh J Tsay, et al. Lower Airway Dysbiosis Affects Lung Cancer Progression. Cancer Discov. 2021 Feb;11(2):293-307. doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0263.

3、Yueqiong Ni, et al. Distinct composition and metabolic functions of human gut microbiota are associated with cachexia in lung cancer patients. ISME J. 2021 May; doi: 10.1038/s41396-021-00998-8.

4、Se-Hoon Lee, et al. Bifidobacterium bifidum strains synergize with immune checkpoint inhibitors to reduce tumour burden in mice. Nat Microbiol. 2021 Mar;6(3):277-288. doi: 10.1038/s41564-020-00831-6.

撰文 | 官水木

原标题：《贝壳创始人因肺癌去世！比吸烟更可怕的，是这种人体内的“常客”》

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