血小板不仅能止血，还能促进肺部炎症消退？

原创 小布 医学界呼吸频道

*本文所涉及专业部分，仅供医学专业人士阅读参考

血小板不仅可以止血，在缓解肺炎方面也有一定作用！

血小板，大家一定都不陌生，这可是血细胞的重要组成部分，在机体止血中发挥了举足轻重的作用。

可是谁能想到有一天，血小板竟然和肺部炎症发生了关系。事情原委，且听我娓娓道来。

肺部炎症消退限制ARDS组织破坏，血小板也参与其中！

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种多发且危及生命的急性肺部炎症性疾病，40%的ARDS病例是致命的。

肺泡损伤导致促炎因子的释放，如肿瘤坏死因子、白细胞间介素-1（IL-1）、白细胞间介素-6（IL-6）和白细胞间介素-8（IL-8）。这些细胞因子将中性粒细胞募集到肺部，使内皮细胞通透性增加，从而导致肺水肿和急性肺损伤。

巨噬细胞在其中也发挥了重要的致病作用，巨噬细胞分泌的骨桥蛋白，也能够刺激肺中性粒细胞聚集，这种致病反应可能依赖于血小板。

肺部炎症的及时消退对于限制ARDS的组织破坏至关重要。然而，目前对于肺部炎症消退的调控机制仍知之甚少。

此前，各种急性肺损伤模型已经证明，血小板在肺部不仅可能介导损伤性致病反应，还可能介导保护性反应，这取决于ARDS的病因或急性肺损伤的类型。

血小板的这种多功能性表明，它们在止血作用以外，还发挥着免疫调节的功能。过去十几年的研究表明，血小板可以传递各种免疫信号，包括病原体与多种靶细胞之间的通信。

在此基础上，德国的科学家们通过肺炎克雷伯菌引起的小鼠肺炎模型阐明，血小板在肺部炎症的消退中起着重要作用。这一研究结果发表在最新的JEM杂志上。

《JEM》官网

血小板与Treg细胞相互作用促进肺部炎症消退

在肺炎诱导后3-5天的缓解期内，研究人员将小鼠体内的血小板耗竭，结果导致持续的肺部炎症，胶原含量也开始增加，并在肺炎诱导后2周出现肺顺应性下降。这表明，血小板确实在肺部炎症消退中起着重要作用。那么，血小板究竟是如何发挥作用的呢？

研究人员发现，在肺部炎症开始时，外周血中出现了血小板-中性粒细胞聚集体，并且在第2天开始下降，而在此时，血小板-调节性T细胞（Treg细胞）聚集体开始出现并增加，直到第5天。

这意味着，在肺炎缓解期，血小板-Treg细胞聚集体的出现促进了血小板-中性粒细胞聚集体的解离，从而减少中性粒细胞聚集到肺部。不过，为什么会出现这种现象呢？

研究人员对这三种细胞的表面标志物进行了表达分析，发现在肺部炎症早期，去整合素-金属蛋白酶8（ADAM8）裂解中性粒细胞上的P-选择素糖蛋白配体（PSGL-1），而Treg细胞上的PSGL-1表达却是增加的，因此，血小板随后优先与Treg细胞进行了结合。

体内Treg细胞的耗竭使血小板无法与之形成聚集体，导致中性粒细胞持续聚集，从而抑制了肺部炎症的消退，从而表现为胶原含量增加，肺顺应性降低，支气管肺泡灌洗液（BALF）中的中性粒细胞数量持续增加。

随后，研究人员对血小板和Treg细胞进行了体外共培养，发现血小板与Treg细胞的直接相互作用可以诱导白细胞介素-10（ IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）的产生，体内血小板耗竭降低了BALF中IL-10和TGF-β的水平。但是，IL-10和TGF-β的体内细胞来源尚未阐明。

此前研究发现，T细胞和树突状细胞是抗体介导的急性肺损伤的关键保护细胞，这种保护作用与IL-10水平的升高有关。体内T细胞或树突状细胞的耗竭导致低水平的IL-10，从而诱导抗体介导的急性肺损伤。

研究人员通过IL-10基因敲除小鼠发现，这些小鼠对抗体诱导的急性肺损伤具有超敏性。因此，树突状细胞可能是IL-10在保护急性肺损伤过程中的关键来源细胞，并且能够调节Treg细胞和血小板之间的相互作用。然而，这一点需要进一步研究证实。

血小板耗竭后巨噬细胞向促炎状态转变，吞噬指数降低

除了Treg细胞外，研究人员还发现血小板与巨噬细胞之前也有着千丝万缕的联系。

研究人员从血小板耗竭后的BALF中分离出促炎（CD68+，CD80+）和抗炎（CD68+，CD16+）巨噬细胞，结果在促炎巨噬细胞中鉴定出61个基因，在抗炎巨噬细胞中鉴定出804个基因，这些基因对血小板耗竭有不同的调节作用。

随后，研究人员在肺炎诱导后5天，从BALF中去除血小板、分离出巨噬细胞，并对巨噬细胞的基因表达谱进行了分析。结果发现，血小板耗竭后巨噬细胞显示出向促炎状态转变，通过向气管内滴注血小板则能够逆转这种状态。

有趣的是，与无血小板耗竭小鼠的巨噬细胞相比，血小板耗竭小鼠的巨噬细胞表现出较低的吞噬指数（巨噬细胞吞噬凋亡的中性粒细胞）。通过向气管内滴注血小板可以恢复巨噬细胞的吞噬作用，从而清除正在死亡的中性粒细胞，以促进肺部炎症的消退。

因此，这项研究阐明血小板不仅在细菌性肺部炎症的启动过程中发挥作用，而且在细菌性肺部炎症的消退过程中也起到了重要作用（下图）。

[血小板与外周血中的中性粒细胞相互作用，促进细菌性肺部炎症的发生，在分解阶段开始时，与Treg细胞的相互作用，从而使抗炎细胞因子IL-10和TGF-β水平升高。此外，血小板在转录水平上将肺泡巨噬细胞重新编程为抗炎表型，从而增加了对凋亡中性粒细胞的清除，导致肺部炎症的消退。注：PLT，血小板；PMN，中性粒细胞；AM，肺泡巨噬细胞；TRAM，转录重新编程的肺泡巨噬细胞)

总结：

总的来说，血小板在肺部炎症中表现为双重免疫特性，一方面通过与中性粒细胞的相互作用促进肺部炎症的发展，另一方面通过与Treg细胞和肺泡巨噬细胞的相互作用引导肺部炎症的消退。

今后还需要更多的研究来进一步验证和扩展这些结果，从而指导抗血小板药物的使用，并且为开发ARDS和肺部炎症的治疗新方法提供理论基础。

参考资料：

[1]Kapur R,Semple JW.Platelets instruct T reg cells and macrophages in the resolution of lung inflammation.J Exp Med.2021 Jul 5;218(7):e20210754.

[2]Rossaint J,Thomas K,Mersmann S,Skupski J,Margraf A,Tekath T,Jouvene CC,Dalli J,Hidalgo A,Meuth SG,Soehnlein O,Zarbock A.Platelets orchestrate the resolution of pulmonary inflammation in mice by T reg cell repositioning and macrophage education.J Exp Med.2021 Jul 5;218(7):e20201353.

本文首发：医学界呼吸频道

本文作者：小布

原标题：《血小板不仅能止血，还能促进肺部炎症消退？》

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