当丙戊酸钠遇上碳青霉烯，会产生怎样的火花？

原创 陈默mo 哆啦问药 收录于话题#相互作用8#陈默原创合辑45

大家好，我是陈默，一个想装进所有药学知识的临床药师。

好久不见～

今天这个话题其实是很早就欠下的债。某天，有位非常好学的外科医生问我：美罗培南可以降低丙戊酸钠（VPA）的血药浓度，那么它的机制是什么？相信应该也有小伙伴与我遇到同样的尴尬，就是好像知道点什么，又无法全面讲出。

VPA与碳青霉烯类存在相互作用是大家都知道的问题，可是否深入了解过呢？

今天我就将VPA与碳青霉烯类相互作用的有关知识总结下来，分享给大家～以备不时之需。

一、碳青霉烯类与VPA

VPA属于广谱的抗癫痫药物，常用于治疗癫痫发作和持续状态，存在服药周期长，治疗窗窄，服药后个体差异大灯问题，临床上，其治疗窗浓度通常维持在50～100ug/ml，目前主要通过治疗药物监测（TDM）调整其给药剂量。

碳青霉烯类抗菌药物是特殊的β-内酰胺类抗生素，菌活性强，抗菌谱广，主要治疗革兰阴性和阳性需氧菌、厌氧菌引起的严重细菌感染。目前临床上使用的碳青霉烯类药物主要包含：美罗培南、亚胺培南-西司他丁、比阿培南、厄他培南、多利培南、帕尼培南等。

二、碳青霉烯类与VPA的相互作用

国内外研究显示，联合应用碳青霉烯类抗菌药物可以显著降低VPA血药浓度，大约有50%~90%的减少，增加癫痫发作的风险。早在2010年欧洲药品管理局（EMA）的药品安全性报告中提示：鉴于未能完全确定两者相互作用的程度和发生时间，两者的相互作用无法通过监测VPA血药浓度或调整剂量来监控，应避免同时联用。在我国2015年版《抗菌药物临床应用指导原则》也明确指出，不推荐两者联合应用。

碳青霉烯类降低VPA血药浓度的程度也有差异，有研究指出，美罗培南对VPA的影响是最明显的，其与VPA联用后可以使后者的血药浓度降低70%左右。

碳青霉烯类与VPA相互作用的特点：突发的、严重的、非剂量依赖性的药物相互作用：

两者联合应用后，VPA的血药浓度下降迅速且显著，但恢复则较慢；

一般发生在合并用药后的1～ 7天， 恢复需要3天 ~ 2周；

VPA血药浓度降低的程度与碳青霉烯类剂量无关，减少碳青霉烯类剂量无效；

即使增加VPA剂量，也无法使VPA回升至治疗浓度；

只有在停用碳青霉烯后，VPA血药浓度才可逐渐恢复。

三、相互作用的机制

碳青霉烯降低丙戊酸钠血药浓度的机制其实目前还并不完全清楚，主流的观点是认为与葡萄糖醛酸转移酶有关。主要从吸收、分布、代谢、排泄等方面导致VPA血药浓度降低。

吸收：碳青霉烯类直接抑制VPA在肠道的吸收；碳青霉烯类可以杀灭肠道产酶细菌，阻止葡萄醛酸化的丙戊酸水解成丙戊酸，减缓VPA的肠肝循环

分布：碳青霉烯改变了VPA血浆蛋白结合率，增加VPA在红细胞内的分布；碳青霉烯促进VPA从血浆转运至红细胞，抑制红细胞向血浆泵出VPA从而降低VPA浓度

代谢和排泄：碳青霉烯类增加肝内葡萄糖醛酸转移酶的活性，加速了VPA的葡萄糖苷酸化，抑制结合物水解，促进排泄，加速VPA清除，导致其浓度降低

四、临床应用时需注意

尽量避免碳青霉烯类药物与VPA联合应用

如果必须使用碳青霉烯类药物，可以更换抗癫痫药物，如改用托吡酯、左乙拉西坦、苯巴比妥等药物（可见表1. 抗癫痫药物的选药原则）

调整抗菌药物方案：对于化脓性脑膜炎合并惊厥者，可考虑头孢曲松、头孢噻肟等具有良好血脑屏障穿透性的药物

加强VPA的TDM，及时调整抗癫痫方案

表1.抗癫痫药物根据发作类型的选药原则

Note: 图表参考自《临床诊疗指南——癫痫病分册（2015年修订版）》，中国抗癫痫病协会编著

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作者 | 陈默

编辑 | 陈默

审核 | 潘托拉唑

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主要参考文献：

1. Park MK, Lim KS,Kim TE, Han HK, Yi SJ, Shin KH, Cho JY, Shin SG, Jang IJ, Yu KS. Reducedvalproic acid serum concentrations due to drug interactions with carbapenemantibiotics: overview of 6 cases. Ther Drug Monit. 2012 Oct;34(5):599-603. doi:10.1097/FTD.0b013e318260f7b3. PMID: 22929406.

2. EUROPEAN MEDICINESAGENCY. Avoid concomitant use of carbapenems and valproic acid/sodium valproatebecause of reduced valproate plasma concentrations [EB/OL]. London: EMA. 2010[2014-0104]. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Report/2010/01/WC500069737.pdf.

3. DrugInteraction Report- Drugs.com.

4. "Product Information. Depakine(Valproic acid)." Sanofi.

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