随机对照试验，满足试验限制有多难？

文/陈根

1992年JAMA（美国医学会杂志）的一篇题文章首次正式提出了循证医学的概念。文章指出，对临床疗效的评价应更加重视与临床有关的终点指标，凭借直觉、经验和病理生理的推论并不一定可靠，临床研究的结果特别是大样本随机对照试验的结果才是选择治疗方法更为可靠的证据。

然而，临床试验的入组标准通常有很严格的限制。要满足各个国家和地区药政监管机构在招募多样化受试人群方面的期望是有挑战性的。对更快的药物研发和更短的临床试验招募时间的迫切需求，使得药物开发的这一重要部分变得更加困难。

近年来，研究人员逐渐意识到应当减少临床试验的限制，但资格标准涵盖方方面面，哪些标准可以适当放宽松，能放宽到什么程度，依然缺乏足够的循证证据指导。资格标准制定的主要难点在于临床试验人群与真实世界人群存在差异，只有在真实世界人群中才能评判标准制定是否合理，可现实中又很难进行高质量大样本的真实世界队列研究。

现在，这一难点却在机器时代智能技术赋能下得到了解决。事实上，近年来，随着电子健康记录（EHR）的逐步完善，研究人员能够从中获得足够多的真实世界数据进行研究。近日，来自斯坦福大学的James Zou教授，及基因泰克的Ryan Copping团队就利用AI技术，实现了对资格标准的优化。

研究人员从非小细胞肺癌的临床试验开始。大约80%的进展期非小细胞肺癌（aNSCLC）患者不符合临床试验的资格标准，这也导致约86%的临床试验由于无法按时招募足够的受试者而终止。

大多数临床试验将参与者限制为“低风险人群”，比如年轻且健康的人群，以提高样本的一致性。然而，这可能将一些本能够从试验中获益的人群排除在试验之外，从而无法获得针对这部分人群的安全性和有效性信息。

此次研究中，研究人员利用AI技术，开发出一个开源的人工智能工具，称为Trial Pathfinder。该工具可以使用EHR数据模拟临床试验，按照不同的入组标准自动整合EHR数据，并分析总体生存风险比率。同时，使用逆概率加权法来调整基线混杂因素和模拟随机化。

随后，使用真实世界数据模拟已完成的非小细胞肺癌试验，证明一些常见的标准，比如实验室检查指标，几乎不会影响试验的风险比率。同时，使用数据驱动的方法将标准放宽，不仅能将入组人数扩大到之前的两倍，同时总生存期的风险比率还降低了0.05。

通过Trial Pathfinder，研究人员使用每个试验不同的入组资格标准对患者进行了限制，发现仅有30%接受过该治疗的患者能满足其入组要求。

并且，对入组标准进行限制之后并没有降低患者的生存风险，有时甚至会增加患者的生存风险。这意味着，有很多不符合最初试验标准的人，也有可能从该治疗方法中获益。

事实上，在过去的几十年里，FDA一直在努力使临床试验能更精确地代表新药获批后最有可能使用该药物的实际患者人群，而达到这一目标的主要手段是通过拓宽临床试验入组资格标准以解决特定病人群体在临床试验中代表不足的问题。现在，有了智能机器的赋能，一切都将有可能不同。