《自然》子刊：抑郁症真是超级复杂

原创 奇点糕 奇点网

重度抑郁症（MDD）是一种复杂且常见的神经精神疾病，全球估计有4.4%的人患有抑郁症。因为很容易复发，所以有些患者会长期受到MDD的折磨，最终导致自残甚至自杀等行为。

已有的家系研究表明大约有40%的MDD易感性来自于遗传效应[1]。但是对由遗传揭示的MDD发病机制的研究还不够透彻，缺乏深入分析以及大队列数据支持。

近日，美国耶鲁大学医学院的Joel Gelernter和加州大学圣地亚哥分校公共卫生学院的Murray B. Stein领衔的团队在《自然-神经科学》发表重要研究成果。

他们利用多个人群队列超过120万参与者的MDD数据做了GWAS以及荟萃分析，并且通过对GWAS信号的精细定位结合转录组关联分析发现了17个致病基因。

在组织特异性转录组共定位分析中，发现下丘脑和伏隔核中存在特异表达的风险基因。这是迄今为止队列规模最大的MDD遗传分析。

论文截图

科学家们在20年前通过对家系研究就已经发现MDD有家族性发病倾向，但是在2013年一项由精神病基因组学联合会（PGC）发起的研究并没有发现任何相关遗传变异位点[2]，后续CHARGE进行的一项荟萃分析也同样没有任何结果[3]。

于是大家推测MDD像其他的常见疾病/性状一样（例如身高）受许多具有小作用力的基因控制。而之前的研究由于样本量不足并且关注的抑郁症表型太广泛，达不到检验这些小作用力变异所需的统计效力（Statistical Power）。

因此直到2018年再次由PGC发起的综合利用了PGC、UK Biobank、FinnGen以及23andMe的队列数据的一项研究，才发现了一些MDD的遗传关联结果[4]。

本研究在前面研究的基础上纳入了一个更有价值的队列——美国的百万退伍军人计划（Million Veteran Program，MVP）。一般军人经历过战争（特别是美国）后容易出现创伤后应激障碍（PTSD），而各种精神疾病之间本身存在着联系。据悉，MVP中有11%的退伍军人患有抑郁症。

研究人员选择了一个遗传度最高的表型——根据国际疾病分类（ICD）定义的MDD在MVP队列中分种族（白人和黑人）做了GWAS，同时也结合PGC、UKB、FinnGen和23andMe的队列做了荟萃分析。初步结果显示在欧裔美国人中有GWAS显著信号，但在非裔美国人中没有。于是进行了跨种族分析，一共发现了233个独立关联的SNP。

接着，研究人员在其他数据中进行了初步结果的重现，最终只有81个SNP达到了全基因组显著关联。

为了证明MDD受到多个基因控制，研究人员利用工具LDSC计算MDD与MDD相关症状以及其他情感障碍疾病的遗传关联性，发现这些疾病/表型之间有着高度共享的遗传结构。这表明导致MDD的研究在很长一段时间里没有GWAS发现的原因是MDD的多基因性，而不是研究设计中的混淆因素（confounder）。

各个队列之间以及MVP队列内的抑郁症和抑郁症相关症状的遗传关联（颜色深浅代表关联强度）

有了上述结论后，研究人员开始结合转录组数据对GWAS信号进行解释。他们整合了来自GTEx的所有脑区（与神经相关自然需要脑区数据），以及全血的组织特异性eQTL信号和MDD的GWAS的信号，对各个组织中有共定位信号的基因进行排序。最终一共有153个基因表现出显著关联，这直接证明MDD相关的基因很多。

各个组织的共定位基因排序（从左到右关联性逐渐变弱，颜色代表基因在该组织的表达值）

但到这里只是初步的共定位分析，研究人员接着对GWAS信号做了精细定位（fine-mapping），以此排除因为连锁不平衡而出现关联的假信号位点。

然后对这些筛选后的GWAS信号利用CADD分数（代表着变异的致病性）进行注释，并选取了CADD>10的SNP。将距离这些SNP最近的基因与跨组织的转录组关联分析的信号基因交叉，一共发现了17个潜在的致病基因。

而对这些基因做进一步的分组织共定位分析，则只发现5个强关联基因-组织对：CCDC71-杏仁核、FADS1-小脑半球、SPPL3-额皮质、TRAF3-下丘脑、LAMB2-全血。

前面所做的共定位分析，都是在脑组织以及全血中寻找关联基因，那么在全基因组水平其他的组织是不是也有可能出现较多关联基因呢？

研究人员利用MAGMA对MDD的GWAS信号不区分组织在全基因水平上进行了注释，共发现了426个显著关联基因。

然后利用GTEx中组织特异的基因表达谱，对这426个基因做了组织表达富集分析，发现只在所有的脑区组织以及垂体中有显著富集，这表明MDD应该主要是受到脑区以及垂体特异表达基因的控制。

后续的基因本体论分析进一步支持了这个观点——发现与这些基因最相关的生物学过程是神经系统发育以及突触的形成。

MDD相关基因在脑区以及垂体出现表达富集

最后，研究通过分析阐述了MDD的风险因素，包括焦虑、创伤后应激障碍、冒险行为以及可成瘾药物使用。

总的来说，本研究通过综合多个大规模的队列，做了迄今为止样本量最大的MDD的GWAS以及荟萃分析，发现了多个以前未被发现的基因，并且根据功能分析，其中一些基因值得做进一步的研究以揭示其在MDD的致病过程中的作用。

同时，根据MDD与其他相关表型的遗传关联性，进一步证明了MDD受多个基因控制。此外，与转录组结合的分析结果表明了脑组织是MDD最相关的组织。最后该研究指出了MDD的风险因素。

参考文献：

[1] Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS. Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 2000;157(10):1552-1562. doi:10.1176/appi.ajp.157.10.1552

[2] Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric GWAS Consortium, Ripke S, Wray NR, et al. A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Mol Psychiatry. 2013;18(4):497-511. doi:10.1038/mp.2012.21

[3] Hek K, Demirkan A, Lahti J, et al. A genome-wide association study of depressive symptoms. Biol Psychiatry. 2013;73(7):667-678. doi:10.1016/j.biopsych.2012.09.033

[4] Wray NR, Ripke S, Mattheisen M, et al. Genome-wide association analyses identify 44 risk variants and refine the genetic architecture of major depression. Nat Genet. 2018;50(5):668-681. doi:10.1038/s41588-018-0090-3

责任编辑丨BioTalker

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