阿尔茨海默病和其它认知障碍类疾病是否会遗传？

原创 赵璐 李霞 上海市精神卫生中心老年科 

越来越多的人关注到了痴呆这一疾病，最近也越多人问阿尔茨海海默病和其它认知障碍是否会遗传，其中有位患者家属—小刘，她的母亲患了阿尔茨海默病，医院让小刘也做了基因检测。她有点担心，感觉有压力。母亲患病已经让自己非常难过，这个基因检测让她担心起自己的未来，甚至自己孩子的将来。很多也在问什么样的情况下应该做这个检查？有没有必要做这个检查？去哪里做检查呢？这些问题让我也应接不暇，趁此机会让我们一一捋清。第一个问题：为什么患认知障碍需要做基因检查？

自2010年以来，中国已成为世界上老龄化最严重的国家之一，认知障碍患者数量在全球范围内已达到5000万，而阿尔茨海默病(AD)是最常见的认知障碍类型，具有一定的遗传性。AD是一种复杂病因的疾病，它的风险因素包括头部外伤、抑郁、高血压病史、糖尿病史和肥胖等，这其中的抑郁、高血压、糖尿病本身具有一定的遗传风险。

以65岁为分界线，发生在65岁以前的称为早发性AD，多有家族史。如果家族中两代以上(包括两代)出现过至少三个AD患者且这些患者中的两人与另一人分别都属于一级亲属关系(如祖父母、父母和子女)，这样的家族就可以定义为常染色体显性AD家族。大多数早发性家族性AD可归因于三种基因之一的突变：淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和早老素1(PS1)和2(PS2)基因。约70%-80%的早发性家族性AD与PS1突变有关，20%与PS2突变有关，2%-3%与APP基因突变有关。而一旦携带者三种基因的突变，只要他活够平均寿命，在他的有生之年可能会患上AD。但即使是同一家族内，不同人之间的发病年龄也可能有20年的差别；即使是同样的突变，在同家族内或不同家族内，引起的临床症状也可能是不同的。所以，基因检测可以检测基因突变，但是不能确定表型（发病年龄和症状）。

发生在65岁以后的称为迟发型AD，多为散发，就是在人群中零星分布，也称散发性AD。对于迟发型AD，APOE是其风险基因，研究发现，APOE的基因型可以区分患病的风险性。比如有65%的人携带E3基因型，这是最普遍的类型，对维持人体正常的生理功能有重要意义；约14%-16%的人携带E2基因型，一般认为E2型具有一定的神经保护作用，表现为这类基因型的人群不易患老年痴呆、冠心病等；而12%-18%的人会携带E4基因型，E4型则会给我们带来负面的影响，患痴呆、心脑血管疾病等的风险将会增加。携带1个E4等位基因的人群比普通人患阿尔茨海默病的风险高了3-4倍；而携带2个E4等位基因的人群的风险则高了8-12倍。同时发病年龄会提前。

但针对风险基因，需要大家注意的是：并非携带了E4基因型就一定要患病，也不能准确地预测发病年龄，有的人一直好好的到90岁也不患痴呆。而携带了E3、E2的也不一定不患病。只是风险低一些。

第二个问题：什么人群需要做基因检查？

可以分为三种情况：

一种是家族性AD，虽然常染色体显性AD在所有AD的病例占了不到5%，且其几乎都为早发性AD。但是其遗产性很高。即使只从父母一方继承到一个病变的突变基因，都会导致早发型的发病。这种遗传的模式被称为常染色体上的显性遗传。父母有一方有发病，下一代的子女携带致病基因并发病的几率是50%。但是并不是所有早发性AD都是家族性AD，因此不应盲目认为早发性AD的家族一定会遗传。但是，如果一个人的家族中出现过不止一个AD病症患者且所有患者中至少有两人属于三级或更近的亲属关系，那么建议这个家族的个体可以进行基因的遗传咨询。

第二种是已经出现临床症状但尚且不清楚病因，可以通过基因检查来明确病因，比如出现了记忆力下降，伴有日常行为能力部分丧失，但是检查核磁共振没有明显异常，这时可以进一步做基因检查或者PET来精确诊断。还有其他罕见或疑难杂症，可以考虑基因检查。

第三种就是因为担心想要通过基因检查来看看自己是否可能携带致病基因和风险基因。随着人的年龄增加，很多老人觉得自己记忆力下降了，可能是因为身体逐渐老去而产生的心理落差感，但会担忧自己真的会患上认知障碍，最终变得痴痴呆呆，拖累子女和家庭。也有人有着保健意识，现在对于癌症和各种疾病的风险基因预测，其中包括APOE基因分型检测服务，已经有医院开展相关项目。

第三个问题：有没有必要做基因检查以及有了结果后怎么办？

自1906年德国神经病理学家首次发现痴呆患者大脑器质性改变到现在的一百多年里，尽管全世界投入大量的资源对AD进行研究，非常遗憾的是，没有可以治愈AD的方法。

在当前，认知障碍早期诊断的技术取得了让人惊叹的成果。采用基因检查、大脑PET（对老年斑、神经纤维缠结和葡萄糖代谢进行成像）、脑脊液检测蛋白等方式，可能有80%左右的准确率能预测50岁左右的人将来会患痴呆的概率。目前这些检测还比较昂贵，而且获取脑脊液是需要先腰椎穿刺，有一定的损伤。但是还是有一定的意义。

并且，科学家与临床学家还在努力探索，怎样用更低费用更无损伤的方法开展检测。最近的研究认为，检测血液中很微量的认知障碍致病蛋白（比如Aβ42、P-tau181、P-tau217、NFL等）。可预测人们将来发生该病的风险性。但这些检测还处在科研阶段，还不能应用于临床中。

现在大多城市均有医院开展了记忆门诊，隶属于神内科、老年精神科，多与医生沟通表达自己的诉求，结合自身情况，设计个体化的体检方案。对于基因检查结果如果是是APOE或者其他阿尔茨海默病的风险基因，也不要过分紧张，这也只是危险因素之一而已，就像抽烟喝酒空气污染等因素，并非直接致病原因，而是在AD的发展中起到了重要作用。

早期识别危险人群，并进行早期干预，也是目前被证实有效的方法。比如2018 年，JAMA Neurology 发表的芬兰临床测试表明, 健康的生活方式能有效地延缓 ApoE4 携带者的认知功能减退。什么是健康的生活方式呢？简单来说就是避免高血压、糖尿病、肥胖，戒烟限酒，保持运动，多学习，多用脑，多参加社交活动。

参考文献：

Serrano-Pozo, A., Das,S.,& Hyman, B. T. (2021). APOE and Alzheimer's disease: advancesin genetics,pathophysiology, and therapeutic approaches. The Lancet.Neurology, 20(1),68–80.

LiuCC, Kanekiyo T,Xu H,etc.Apolipoprotein E and Alzheimer

disease:risk, mechanismsand therapy. Nat Rev Neurol. 2013 Feb;9(2):106-18.

Loy CT, Schofield PR,Turner AM, Kwok JB. Genetics of dementia. Lancet. 2014Mar 1;383(9919):828-40.

基金支持

上海市科普创新项目（20DZ2311500，20DZ2304500）

上海市第五轮公共卫生三年行动计划（GWV-9.2）

上海银杏老年公益基金会

阅读原文