《自然》子刊：首次性行为和生育年龄写在基因里了？

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首次性行为年龄（AFS）和首次生育年龄（AFB）代表着生殖行为的开始时间。二者对于生殖健康、青少年发育以及进化适应性有着重要的影响。

生殖行为受基因和环境的双重影响，其首次发生的时间一般是青春期到成年早期[1]。因此经常与一些外部行为有关联，例如自制力、生活习惯（吸烟，喝酒）、精神健康状况等，而这些行为很容易受到环境因素（例如儿童时期的社会经济地位）的影响。

可遗传因素对生殖行为的影响，往往也与环境有着高度互作，理解其作用机制是极具挑战性的。

近日，由英国剑桥大学Felix R. Day和牛津大学Melinda C. Mills领衔的研究团队在《自然·人类行为》期刊上发表重要研究成果[2]。

他们整合了387338个人的首次性行为年龄和542901个人的首次生育年龄，发现了371个相关的SNP，并且认为这些信号是由生殖生物学的遗传和外部行为共同驱动的，而这其中一些关键的基因与促卵泡激素、受精卵着床、不孕、精子分化有关。这是迄今为止该领域规模最大的全基因组关联分析。

论文首页截图

随着社会发展，首次性行为年龄和首次生育年龄的差距逐渐增加，英国有1/3的青少年的首次性行为年龄小于16岁，而在许多现代化社会中平均首次生育年龄为30岁[3,4]。

在本研究中，研究人员分析了UK Biobank的数据得出了一致的结论，并且发现1941年之前出生的人首次性行为年龄和首次生育年龄的相关系数为0.6，而1960年之后出生的人降至0.31。这两个年龄相关性的降低意味着人类的性行为和繁殖逐渐脱节。

图a表示不同年龄层的人其首次生育年龄和AFS的差异，图b表示不同年龄层的女性其首次生育年龄的遗传度变化

以往的研究认为较小的首次性行为年龄与人类的性成熟时间提前有关。近一个世纪以来女性的月经初潮平均年龄由1880年的18岁降到了1980年的12.5岁，并且认为这能给人类带来更大的生殖适应性[5]。目前来看，后半部分观点站不住脚，因为首次生育年龄更大了。

除此之外，研究人员还发现了一个有意思的现象：出生时间更晚的女性其首次性行为年龄和首次生育年龄的遗传度（能被遗传所解释那部分表型）更大。这表明随着社会发展，之前人类的生殖行为受制于环境的情况有所变化，即受外界的影响更小，更多的听从“内心”。

接下来，在包含36个欧洲人群队列的GWAS荟萃分析中，研究团队一共发现了371个相关SNP，其中与首次性行为年龄相关的有282个，与首次生育年龄相关的有89个，性别特异的SNP分别为10个和1个。进一步的分析排除了人群结构的影响，之所以会有这么多的关联SNP，是因为首次性行为年龄和首次生育年龄涉及基因较多（多基因性）。

根据这些关联SNP，研究人员计算了多基因评分（PGS），结果表明不论是首次性行为年龄还是首次生育年龄，有着更高PGS的个体倾向于更晚发生首次性行为和首次生育。

但这些遗传效应也与外部环境有关，儿童时期较好的社会经济地位则会导致较大的首次性行为年龄和首次生育年龄。而在PGS更高的个体中，与其他个体相比，儿童时期较好的社会经济地位甚至还会延后首次性行为年龄和首次生育年龄。

PGS对首次生育年龄（上）和首次性行为年龄（下）的预测性以及父母受教育水平（儿童时期社会经济地位）的影响

为了探究首次性行为年龄和首次生育年龄与其他相关表型的关联，研究人员分析了6个大类25种性状与首次性行为年龄和首次生育年龄的遗传相关性。有着最强相关性的是生殖类表型，特别是已生育子女数量。

并且研究人员还发现与较小的吸烟年龄、首次性行为年龄以及首次生育年龄相关的遗传因素在很大程度上是一样的。

首次性行为年龄和首次生育年龄和其他表型的遗传相关性

接着研究人员进一步分析了首次生育年龄和首次性行为年龄与其他性状的因果关系，发现受教育水平与首次生育年龄和首次性行为年龄有着直接的关系，且没有其他性状的介导。

然后，他们将2型糖尿病和冠心病这两种性状加入了孟德尔随机化分析中，以探究首次性行为年龄和首次生育年龄是否会对这些“老年病”有影响。

结果发现，以往在许多研究中被认为与疾病有关的个体受教育水平，其实可能是经由首次生育年龄从而对疾病产生影响。这表明首次生育年龄捕捉到了更广泛的社会行为轨迹，能作为一个更有力的“老年病”指示器。

首次性行为年龄和首次生育年龄与2型糖尿病和冠心病的关系

上世纪80年代科学家们提出的，关于衰老的一次性体细胞理论认为：生物在维持自身存活和繁殖后代之间存在着进化上的权衡，这势必会减少可用于繁殖的资源。研究人员分析了首次生育年龄和个体寿命之间的联系发现：晚育会使得寿命更长。

社会行为学分析完了，还要解释一下发现的这些与首次性行为年龄和首次生育年龄关联的SNP的生物学机制。研究人员利用脑组织和血液的eQTL数据做了SNP的共定位，接着对共定位的基因根据功能进行排序。

整合所有的结果最终得到了386个基因，其中与首次性行为年龄相关的有314个，与首次生育年龄相关的有106个。有99个基因在脑、腺体以及生殖器官中表达，排序靠前的基因与促卵泡激素、受精卵着床、不孕、精子分化有关。

研究总览

该研究将生殖行为的遗传决定因素与相关的外部社会行为联系了起来，较为全面的探究了它们之间的关系，认为儿童时期的社会经济地位对于首次性行为年龄和首次生育年龄有着重大影响，而其他的诸如吸烟、抑郁症等也对生殖行为有着较大影响，提示我们需要关注青少年的身心健康。

总的来讲，这项研究表明人类的生殖行为是一种非常复杂的性状，是由遗传和环境以及它们之间的互作共同决定的。

参考文献：

[1] Parent AS, Teilmann G, Juul A, Skakkebaek NE, Toppari J, Bourguignon JP. The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocr Rev. 2003;24(5):668-693. doi:10.1210/er.2002-0019

[2] Mills MC, Tropf FC, Brazel DM, et al. Identification of 371 genetic variants for age at first sex and birth linked to externalising behaviour [published online ahead of print, 2021 Jul 1]. Nat Hum Behav. 2021. doi:10.1038/s41562-021-01135-3

[3] Mercer CH, Tanton C, Prah P, et al. Changes in sexual attitudes and lifestyles in Britain through the life course and over time: findings from the National Surveys of Sexual Attitudes and Lifestyles (Natsal). Lancet. 2013;382(9907):1781-1794. doi:10.1016/S0140-6736(13)62035-8

[4] Balbo N, Billari FC, Mills M. Fertility in Advanced Societies: A Review of Research: La fécondité dans les sociétés avancées: un examen des recherches. Eur J Popul. 2013;29(1):1-38. doi:10.1007/s10680-012-9277-y

[5] Day FR, Helgason H, Chasman DI, et al. Physical and neurobehavioral determinants of reproductive onset and success. Nat Genet. 2016;48(6):617-623. doi:10.1038/ng.3551

责任编辑丨BioTalker

原标题：《《自然》子刊：首次性行为和生育年龄写在基因里了？剑桥和牛津团队找到了371个相关遗传位点，且发现晚育与寿命更长有关》

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