【学术前沿】Cell Reg | 浙大徐鹏飞重磅综述位置信息在脑类器官构建中的作用及其应用

REVIEW

近年来，类器官已成为研究人类发育及相关疾病的一种新的体外模型。目前的脑类器官在特定信号的诱导下可以通过自组织形成一个复杂的三维结构，在分子、细胞和进一步的生理功能水平上模拟真实人类大脑的大部分特征。然而，由于目前大多脑类器官培养体系中缺少正确位置信息的诱导，影响了细胞排列的时空调控和细胞间相互作用，导致类器官中部分脑结构和功能的紊乱和缺失。这也使得很多基于脑类器官的研究受到了很大的局限。

9月1日，浙江大学医学院徐鹏飞研究员团队，王一凡、刘聪，在Cell Regeneration在线发表题为“Deciphering and reconstitution of positional information in the human brain development”的综述论文。文章系统地总结了形态发生素（Morphogen）在脊椎动物体内神经发育和脑类器官体外培养中的作用、尤其强调了形态发生素的浓度梯度在脑类器官系统中的应用策略及其发展前景。 了解人类大脑发育和相关神经系统疾病一直是当今生物学中最重要的挑战之一。考虑到伦理限制，大部分涉及大脑的研究主要在如小鼠，猴等动物模型中展开。然而，动物和人类的大脑存在着许多的差异，使得剖析和理解人脑的发育过程以及研究相关神经系统疾病变得十分困难。因此，当代科学界迫切地需要一个更好的能够展示人脑特征和功能的模型来推动这一领域的研究。

类器官技术是本世纪发展十分迅速的一项新技术。它能够在体外通过自组织方式形成具有对应器官特异性细胞类型的复杂三维结构，并能够在体外模拟相应器官的特定功能。目前，大脑、肠道、肝脏、胰腺、上皮类器官等已被广泛用于研究发育生物学问题和相关疾病。虽然，脑类器官能模拟在真实人脑的大部分的分子和细胞特征，但缺乏空间位置信息（即不同细胞类型在发育过程中沿体轴按特定顺序排列于相应的位置）成为整个类器官技术发展的挑战。所以，建立具有位置信息的更完整的类器官培养系统是类器官研究的一个主要方向。

Hans Adolf Eduard Driesch (1867 – 1941)

德国实验胚胎学家和哲学家

1896年，杜里舒在海胆幼虫发育过程中通过外力人为使其骨骼形成细胞发生移位，但这些移位的细胞最终能够回到原来正确的位置。这个实验第一次证明了胚胎诱导——即胚胎的两个部分之间的相互作用导致了特定的分化。

早在1885年，杜里舒 (Hans Driesch, 1867 – 1941) 提出利用坐标标记的每个细胞发育的位置。1969年，沃尔珀特(Lewis Wolpert, 1929-2021) 首次提出了位置信息（Position information, PI）的概念来解释胚胎发育过程中模式的形成，并提出了著名的“French Flag”模型。在这个模型中，生物体内细胞的位置由两个固定边界区域之间的形态发生素线性浓度梯度决定。这些形态发生素由特定的一群细胞分泌，并可以在细胞间扩散以建立浓度梯度，并控制细胞增殖、分化和迁移等行为逐渐建立体内的区域边界。而细胞在不同浓度不同类型的形态发生素的诱导下通过胞内信号通路调控不同的靶基因来进一步决定其细胞命运。

Lewis Wolpert (1929-2021)

发育生物学家

沃尔珀特发现在水螅和海胆的发育过程中，即使去除一部分细胞，剩下的组织都能发展成为一个体积略小但结构完整的幼虫。他认为这是因为“每一个细胞都有发育成一个完整生命个体的可能”。

在过去的50年里，大量的形态发生素被鉴定出来，它们不仅可以帮助确定细胞的命运，还可以为器官乃至整个胚胎提供位置信息，从而准确无误地形成一个复杂的三维结构。脊椎动物神经管，即神经系统的前体，的发育形成就是一个典型的例子。许多形态发生素已被证实参与了神经管的发育，并帮助建立正确的位置信息。维甲酸（RA）、成纤维细胞生长因子（FGF）、生长分化因子（GDF）等主要参与神经管前后轴的模式形成；而Wnt、骨形态发生蛋白（BMP）和Sonic Hedgehog主要在神经管背腹轴模式形成中起作用。

形态发生因子作用的模式图

本文从脑类器官研究的历史和现状入手，综述并探讨Wnt、BMP和Shh这三种主要形态发生因子在体内脑发育和体外脑类器官培养中的重要作用。本文还总结当前构建脑类器官培养系统中建立正确位置信息的策略，为整个类器官研究领域提供一些未来的展望。

徐鹏飞

研究员

浙江大学医学院，百人计划研究员，博士生导师。

研究领域：以模式生物斑马鱼和小鼠为主要工具，从发育生物学出发，致力于发现决定生物体器官位置、形态的重要因素。

2019年，《细胞再生》(Cell Regeneration)经过了编辑队伍和期刊方向调整等大动作后，再度出现在学界同仁的视线中。该杂志是中国细胞生物学学会的官方出版物，采取开放获取（OA）的出版模式，在学会支持下目前不向作者收取发表费用（APC）；致力于促进领域内科学家发表研究成果、交流科研心得，助力推动细胞再生的基础研究及其向临床的转化。

2020年，中国细胞生物学学会携手SpringerOpen共同出版《细胞再生》，共同打造高质量的出版平台，为广大作者和读者提供更好的服务。

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原标题：《【学术前沿】Cell Reg | 浙大徐鹏飞重磅综述位置信息在脑类器官构建中的作用及其应用》

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