肠道的战争：揭秘人类肠道微生物群如何抵抗霍乱细菌

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作者：Daisy

导读：近日，研究人员在《Nature Communications》发表了一项研究，揭秘了霍乱弧菌与人类微生物群中的细菌相互作用的方式。霍乱弧菌是一种主要的人类胃肠道病原体，是毁灭性腹泻病霍乱的病因，该疾病每年仍继续影响着数百万人。该细菌使用T6SS的分子矛刺伤邻近的细菌，来促进自己的沉淀。然而，尽管在T6SS介导的霍乱弧菌攻击后，几种肠道细菌被耗尽，但有相当一部分能够抵抗：它们产生特异性免疫蛋白，阻止T6SS的毒性作用；或者肠道微生物群的一些成员在不通过免疫蛋白途径的情况下，其本身是一种机会致病菌就能保护自己免受T6SS的攻击。这项研究为我们提供了一些关于肠道微生物群内细菌群落行为的新见解，以及防御T6SS中毒如何帮助细菌种群抵御入侵病原体。

霍乱仍然是一个严重的公共卫生问题。在过去的200年中，急性腹泻病已经发生了七次有记录的大流行。根据世界卫生组织的数据，霍乱每年仍造成多达143000人死亡，并感染至少400多万人，其中大部分发生在贫穷或不发达国家。

霍乱是由霍乱弧菌引起的，霍乱弧菌是一种通过水传播的病原体，当人们饮用受污染的水时会感染肠道。一旦摄入，霍乱弧菌开始在肠道内表面定植，并在上皮细胞上释放毒素。这种毒素破坏了肠壁的离子平衡，导致水样腹泻。严重的霍乱可因严重脱水而导致死亡。

但这并不是霍乱弧菌的全部功能。2015年，由EPFL的Melanie Blokesch教授领导的研究团队发表了一篇开创性的论文，表明该细菌使用弹簧矛刺伤邻近的细菌，并在其生长环境中窃取其DNA。这种被称为“VI型分泌系统”或T6SS的分子矛以前曾被描述用于细菌间竞争。Blokesch说：“在世界霍乱流行地区饮用受污染的水，预计会含有竞争性的T6SS活性霍乱弧菌。”

先前的研究表明，肠道病原体需要与肠道微生物群中的细菌相互作用，才能在这种环境中生存。它们使用各种各样的策略来做到这一点，从争夺营养素到全面的细菌间战争。一些研究表明，肠道病原体使用T6SS矛来清除肠道生态位，并促进自己的沉淀。

但研究霍乱弧菌如何与肠道微生物群相互作用是困难的。一般而言，科学家们会开发一个标准化的成年动物模型，但霍乱弧菌是臭名昭著的，因为与人类相比，它在成年动物中的定居情况相对较差。这意味着研究人员不得不求助于幼年动物，但这些动物缺乏成熟的微生物群，一旦霍乱弧菌开始在肠道定植，它们就会与之相互作用。

同时，许多研究表明，抵抗霍乱弧菌和其他感染性细菌的定植在很大程度上取决于肠道中所谓的“共生”微生物。共生微生物，尤其是人类肠道微生物，在与霍乱弧菌相互作用方面的研究还不多。

肠道抵抗

近日，在《Nature Communications》上发表的一篇题为“Human commensal gut Proteobacteria withstand type VI secretion attacks through immunity protein-independent mechanisms”的论文中，Blokesch的研究团队研究了霍乱弧菌与人类微生物群中的细菌相互作用的方式。科学家们观察了一小部分来自人类志愿者的共生菌，其中包括几种细菌，如大肠杆菌、阴沟肠杆菌和各种克雷伯菌分离株。

DOI: 10.1038/s41467-021-26041-0

他们的研究结果表明，尽管在T6SS介导的霍乱弧菌攻击后，几种肠道细菌被耗尽，但有相当一部分能够抵抗。具体来说，一些克雷伯氏菌肠道物种通过一种多糖胶囊保护自己免受霍乱弧菌的T6SS攻击，这种多糖胶囊是所谓“胶囊化”细菌的特征。

因为它是一种高效的杀灭装置，像霍乱弧菌这样使用T6SS的细菌也有保护自己的方法来避免自我中毒。为了做到这一点，使用T6SS的细菌产生特异性免疫蛋白，阻止T6SS的毒性作用。

但研究发现，人类微生物群的一些成员在不通过免疫蛋白途径的情况下就能保护自己免受T6SS的攻击。具体而言，该研究表明泄殖腔大肠杆菌本身是一种机会致病菌，通过首先使用其自身的、更优越的T6SS武器杀死霍乱弧菌进行反击。

人类肠道共生体的一个子集对霍乱弧菌的T6SS攻击具有抗性

Melanie Blokesch说：“这项研究为我们提供了一些关于肠道微生物群内细菌群落行为的新见解，以及防御T6SS中毒如何帮助细菌种群抵御入侵病原体。”但她也强调，这项研究是在体外进行的，这意味着如果我们想得到更完整的图像，还需要进行更多的研究。

作者总结道：“尽管如此，我们的研究可以作为合理设计T6SS屏蔽的益生菌菌株的起点，这些菌株能够恢复有缺陷的定植屏障或提高屏障的效率。”

最后，Blokesch强调了在这项研究中分享细菌菌株的同事们的慷慨。她还强调，如果没有与巴黎巴斯德研究所的Olaya Rendueles和Eduardo Rocha的出色合作，拓展新的方向，包括克雷伯氏菌生物学，将会更加困难。

“比科学信息更重要的是，我最喜欢的是这个故事的协作方面（实验室内外）。”Blokesch小组的博士后、本研究的第一位（共享）作者Nicolas Flaugnatti表示同意。

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2021-10-war-gut-human-microbiota-resist.html

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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