诊断干燥综合征，超声会是下一个“得力助手”吗？

原创 Cindy 医学界风湿免疫频道 收录于话题#风湿病 4 个内容 ##风湿学会青委带您看ACR2021 7 个内容

*仅供医学专业人士阅读参考

干燥综合征的准确诊断是为患者提供可靠的预后评估和系统治疗的先决条件，也是临床工作的重难点。

2021美国风湿病学会（ACR）年会（ACR 2021）刚刚落幕，在Alan Baer教授的带领下，由宾夕法尼亚大学的Vatinee教授、加州大学的Richard教授和来自法国的Divi教授共同就准确诊断干燥综合征的客观诊断进行了分享。医学界联合中华医学会风湿病学分会青委团19位专家，非常迅速、相对全面、比较深度地带来了为期两天的ACR 2021直播解读，希望和各位风湿免疫科同道一起“接轨国际前沿资讯，结合中国临床实践”。

干燥综合征是一种较为常见的自身免疫病，但是起病隐匿，干燥综合征的准确诊断是为患者提供可靠的预后评估和系统治疗的先决条件，也是临床工作的重难点。温州医科大学附属第一医院王晓冰教授带我们走进ACR 2021，就干燥综合征的准确诊断这一难题进行了解读。

干眼症的原因和眼角检查评分

首个部分由宾夕法尼亚大学Vatinee Bunya教授讲解，干燥综合征的主要临床症状为口干、眼干，其中干眼症主要表现为泪液分泌减少和/或质量异常。炎症在病理生理中起到了关键作用，干眼症除了会给患者的眼睛带来疼痛和不适，也会影响视觉功能。

一、临床上干眼症可选择的眼部检查有裂隙灯检查和活性染料染色，常用的活性染料有荧光素、丽丝胺绿、玫瑰红。

二、对于眼表检查，检查项目的顺序很重要，并且注意不能滴局部的麻醉剂，否则可能导致错误的结果。检查主要包括以下四个方面：

1.泪膜破裂时间测定（TBUT）：TBUT试验主要反映睑板腺分泌脂质的功能，当睑板腺受损，脂质层也受到影响，泪液蒸发因此增加，导致TBUT降低，正常的TBUT＞8-10秒；

2.荧光素染色：可以反映角膜上点状的缺损与上皮糜烂，根据染色点数的不同可分为1-3级；

3.丽丝胺绿染色：角膜的染色，根据绿色点数可分为0-3级；

4.Schirmer试验。

三、眼角结膜染色的评分（OSS）

若根据一只眼睛进行评分，中央的角膜染色有0-3分的计分，而角膜旁的鼻侧结膜和颞侧结膜也有0-3分的评分，两侧相加。若角膜上可以看到染色后点的融合、或者是瞳孔区有染色、或是细丝状的染色，需要各加一分。所以综上来看，一只眼睛的总分为12分。在2016年ACR/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）干燥综合征分类标准中，若一只眼睛OSS评分≥5，则占总体评估干燥综合征权重一分[1]。

图1 患者右侧眼睛眼角结膜染色

举例，该患者右眼角膜上的有大量点状染色，按评分为3分，且有点状上皮糜烂（1分），瞳孔汇合（1分），无细丝（0分），计算出角膜为5分。

患者鼻侧和颞侧均有染色，各为一分，结膜为2分。因此该患者右侧眼睛OSS评分最终为7分。

唇腺活检怎么做？教你这四招！

本节由来自加州大学的Richard Jordan教授主讲，唾液腺受累是原发性干燥综合征的为主要临床表现，唇腺活检对干燥综合征的诊断具有重要意义，前提是唇腺活检需要足够多的唇腺才能进行下一步的病理评估，具体需要在12-15 mm2的唾液组织总样本中采集8-10枚唇腺，同时熟练的技术对于把控标本质量、患者舒适度和患者体验也至关重要。

一、唇腺活检过程中的重要技术步骤

图2 唇腺活检步骤1

1、初次切口后，辅助外翻唇，在切口边缘内可以很轻易地看到唇腺，因为唇腺分布在上皮粘膜下的固有层，下方分布有神经束和肌肉束，所以切开位置不宜过深。

图3 唇腺活检步骤2

2、通过上皮的初始切口，手指加压使腺体凸显于黏膜，将闭合剪刀插入上皮固有层（LP），同时握住上皮，在固有层内铺开剪刀并将其拉开，腺体的最佳切片面积为12-15mm2，尽量减少黏膜下钝性剥离，以最少的操作切除腺体。

图4 唇腺活检步骤3

3、切除的小唾液腺最好放在纸上，用直尺测量腺体的大小，然后将腺体和纸一起放入福尔马林浸泡。

图5 唇腺活检步骤4

4、术后6天，可见唇腺活检切口愈合良好（箭头方向）[2]。

二、唇腺活检的病理切片

图6为唇腺活检的病理切片，右上角圈出的为单个唇腺，左下则是对唇腺进行了面积的估算，现在也可以利用计算机直接进行计算。右下为淋巴细胞浸润灶的图像，下一步可进行唇腺灶性指数（FS）计算。

图6 唇腺活检病理切片

干燥综合征的超声诊断进展如何？

这部分的内容由在干燥综合征的超声诊断方面有很高造诣的Divi cornec教授讲解。此次他就唾液腺超声检查（SGUS）对干燥综合征诊断和分型的起到的作用给我们带来了精彩的分享。

近20年以来，国际指南对于干燥综合征中唾液腺受累的定义一直在更新，在最新的2016年ACR/EULAR标准中，唾液腺受累定义为唾液流率（UWS）的下降（≤0.1 ml/min）。

SGUS也是反应唾液腺受损的一个重要方法。SGUS部位主要包括腮腺和颌下腺，对于腮腺可以采取横切面和纵切面来观察唾液腺形态的改变。

2013年Divi教授及其团队发表了关于超声检查用于诊断干燥综合征的研究结果，并且首次提出了DIApSS队列。

该研究将pSS患者和非pSS患者进行了分组对照，发现两组患者腺体表面的大小以及腺体血流情况并无明显区别，所以腺体表面的大小和血流情况并不具备诊断干燥综合征的价值。

随后Divi教授及团队建立了临床常用的简化同质性评分，该评分根据腺体内部回声的均匀程度和小结节的大小进行了分级（图7）。

图7 简化同质性评分标准

Divi教授尝试应用该评分标准对干燥综合征患者进行评分，来测验该评分的敏感性和特异性。当SGUS评分≥2时，患者的特异性较高（95.0％），敏感性较低（62.8％）。

通过对队列患者按照病程长短进行分层分析后发现，在病程＜5年的患者中，评分特异性较高（95.3％），而敏感性依然较低（65.8％），可考虑SGUS评分对早期疾病具有良好的诊断能力。

既然SGUS具有较好的诊断能力，那么SGUS能否替代唇腺活检呢？Divi教授做了一个尝试，他将SGUS替代唇腺活检添加到2012年的动态心电图（AECG）标准中，得到了一个令人诧异的结果——SGUS和唇腺活检的一致性是较差的。2个标准之间的一致性偏差，Cohen’κ值为0.474。而将SGUS和原来的AECG标准相结合起来，评分特异性可以达到96.1％，敏感性为87.0％。

同样的，Divi教授尝试将SGUS纳入2016年ACR/EULAR标准中，相关研究显示，以医生诊断的pSS为参考标准，其敏感性从87.4%增加至91.1%（绝对增加3.7%），而特异性稍微下降，但均保持在90%以上（无SGUS 95.4% vs 有SGUS 93.8%）。值得注意的是，符合修订标准的患者或者SSA阳性，或者超声评分阳性。

通过对49例患者分别行2次间隔一年的唾液腺超声检查随访发现，唾液腺超声的评分相对稳定，这一结论在其他队列研究中也得到了验证。

通过研究发现，因为两侧腺体的超声评分高度相关，所以在做相关检查进行诊断时，可以只做一侧检查。但是如果在腺体周围发现异常（淋巴结、淋巴结节等），这时候建议做两侧的超声检查评估。

SGUS评分的可靠性能否经受住层层考验？

超声的评分系统广泛，因此选择哪项评分进行诊断最为合适也成为了困扰临床医生的难题，为了解决这一难题，US-pSS工作组应运而生！工作组成立的第一项工作就是将之前所有关于超声评估诊断pSS的文献进行综述和分析，发现其实各超声的评分系统非常相近，敏感性都在60％-80％之间，特异性也较高，普遍在90％以上，但目前仍未产生可作为临床诊断的超声评估系统的共识[3]。

于是US-pSS工作组的第二个任务就是建立一个可靠的共识评分，该任务第一步为采集超声中静止的图像，第二步是将动态的图像进行录制。这项研究确立了超声诊断需要运用的指标，如前文提到的内部均质性和低回声结节，在临床上意义较大。

US-pSS工作组对DIApSS队列研究进行了进一步的研究，他们将SGUS带入2016年ACR/EULAR的评分标准中，整合数据后发现敏感性明显提高（从92％提高到95.6％），特异性相近，所以二者结合的效果是较好的。并且超声所占权重与2016年ACR/EULAR的评分标准中使用的唾液流率的条目是相近的（赋值为1分）。

图8 基于SGUS的新分类标准的发展

SGUS评分的可靠性也得到了OMERACT工作组的验证，并且OMERACT工作组还制定了SGUS标准化操作的流程，有利于SGUS的进一步推广。

SGUS能否代替唇腺活检？尚未有定论

最后Divi教授总结道，唾液腺超声应该包括在未来的pSS共识分类标准中，因为SGUS在pSS早期具有良好的诊断性能；并且SGUS操作简单，可以进行重复的测量；除此之外，SGUS拥有独立于其他分类标准的项目，纳入干燥综合征诊断中有利于操作。

关于SGUS能否代替唇腺活检的讨论一直很热烈，但是目前还尚未有定论，Divi教授举了一个例子以表达自己的想法：若患者抗体和超声结果皆为阴性，那么该患者进行唇腺活检的必要性不大。王晓冰教授也分享了自己的经验：在临床上遇到患者抗体和超声结果皆为阴性时，若仍高度怀疑患者为干燥综合征，还是必要进行唇腺活检来进行排查的，并且唇腺活检在排查和预测淋巴瘤方面也具有重要的临床意义。

专家简介

王晓冰

温州医科大学附属第一医院风湿免疫科副主任医师，博士，副教授，博士生导师。

中华医学会风湿病学分会青年委员、中国康复医学会风湿免疫康复专业委员会委员、浙江省医学会风湿免疫分会秘书兼青委副主委、浙江省医学会内科学分会青年委员、温州市医学会风湿免疫分会委员、澳大利亚昆士兰大学访问学者。

主持国家自然科学基金等课题，第一/通讯作者发表SCI论文10余篇。

参考文献：

[1]ABSTRACT SUPPLEMENT 2010 ANNUAL SCIENTIFIC MEETING.November 6–11, 2010 Atlanta, Georgia.AMERICAN COLLEGE OF RHEUMATOLOGY

[2]American College of Rheumatology Classification Criteria for Syndrome: A Data-Driven, Expert Consensus Approach in the International Collaborative Clinical Alliance Cohort.Vol. 64, No. 4, April 2012, pp 475–487 DOI 10.1002/acr.21591 © 2012, American College of Rheumatology.

[3]Is salivary gland ultrasonography a useful tool in Sj?gren's syndrome?Robert，I，FoxDOI：10.1093/rheumatology/kev409.2016.

[4]Incorporation of salivary gland ultrasonography into the ACR-EULAR criteria for primary Sjgren's syndrome.Jolien F. van Nimwegen，Esther Mossel，Konstantina Delli，DOI：10.1002/acr.240172019.

本文首发：医学界风湿免疫频道

本文作者：Cindy

责任编辑：风禾

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