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Cell Press精选：2021世界抗菌药物提高意识周

2021-11-23 07:12

来源：澎湃新闻·澎湃号·湃客

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Cell Press论文精选：2021世界抗菌药物提高意识周原创 Cell Press CellPress细胞科学收录于话题#Cell Host & Microbe 5 个内容 #细胞出版社Trends综述 112 个内容

抗菌药物是用于预防和治疗人类与动植物的细菌、病毒、真菌或寄生虫感染的药物。对抗菌药物的滥用和过度使用，导致病原体产生耐药性（antimicrobial resistance ，AMR），已对全球公共卫生造成威胁。每年的11月18日至24日是世界抗菌药物提高意识周（the World Antimicrobial Awareness Week），目的在于提高对于耐药性的认识，并鼓励公众、医疗工作者、农民、动物卫生专业人员及相关决策者采取最佳实践，防止耐药病原体的进一步出现和传播。本论文合辑从Cell Press的三本期刊Cell Host & Microbe、Trends in Microbiology和Trends in Parasitology精选了一系列研究和综述文章，涵盖耐药性研究中的关键问题，如产生机制及其演变，耐药性对宿主微生物群和共感染及共病的影响，对抗耐药性的最新疗法，以及用于研究耐药微生物的新实验方法。希望这次精选的文章可以为该领域的进一步研究带来灵感，推动应对抗药性这一全球性威胁。

质子动力势干扰物阻碍细菌感受态及水平基因转移

肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）是人鼻咽部的共生菌，也能引发严重的耐抗生素感染。抗生素可以诱发肺炎链球菌的感受态（competence，COM），从而驱动耐药性出现，在感受态下，肺炎链球菌会表达出促进外源基因吸收和水平基因转移（horizontal gene transfer， HGT）的遗传转化机制。来自荷兰格罗宁根大学的Jan-Willem Veening团队于Cell Host & Microbe发表研究文章，通过高通量筛选确定了肺炎链球菌感受态的有效抑制剂，称作COM阻断剂。COM阻断剂通过抑制质子动力势（proton motive force，PMF）来限制感受态，从而中断调节转化机制的群体感应肽的输出。已知的化学PMF干扰物和酸碱度稳态的改变同样会抑制感受态。COM阻断剂限制感染小鼠中临床多药耐药菌株和HGT的转化。在其活性浓度下，COM阻断剂不会影响细菌生长、损害抗生素活性，或引起可检测的耐药性。COM阻断剂提供了一种抑制感受态和其他PMF相关过程的实验工具，有助于减少毒力因子和抗生素耐药性在细菌中的传播。

抗菌药物耐药性与噬菌体：水消毒中被忽略的一个交点

来自西班牙赫罗纳大学的Ana Carolina Maganha de Almeida Kumlien、Carles M. Borrego和José Luis Balcázar于Trends in Microbiology发表综述文章，讨论了噬菌体、抗生素抗性基因（antibiotic-resistance genes，ARGs）和消毒实践是如何交叉的。噬菌体被认为是地球上数目最多的生物实体，它们有潜力在细菌宿主之间转移基因（包括ARGs）。在城市水循环中，噬菌体被用作粪便污染的指示物及人类病毒病原体的替代物，但它们也能经受住生产安全饮用水或再生水所采用的普通消毒处理程序。近期研究还表明，噬菌体有可能成为监测水安全的额外足迹。因此，作为预防措施，监测城市水循环中抗菌药物耐药性（AMR）的程序应该包含噬菌体。这篇文章认为，噬菌体应该用于评估消毒程序（传统的和新型的）在降低抗生素耐药性相关风险方面的效用。最后，文章讨论了推进水环境中AMR管理的作用，这一点与该领域的研究人员及水行业从业者息息相关。

整合性接合元件在抗生素抗性进化中的作用

来自德国基尔大学的João Botelho和Hinrich Schulenburg于Trends in Microbiology发表观点文章，讨论了整合性接合元件在抗生素抗性进化中的作用。质粒和整合性接合元件（integrative and conjugative elements，ICEs）等可移动基因元件（mobile genetic element，MGEs）是抗生素耐药性（AR）传播的主要驱动力。细菌和质粒之间的共同进化决定了质粒在细菌之间的转移和稳定性。尽管ICE的数量多于接合型质粒，但ICE-细菌共同进化的动力学、ICE的转移率以及适合度代价（fitness cost）在很大程度上仍未得到充分探索。接合型质粒和ICEs都是通过Ⅳ型分泌系统转移的，但ICEs通常对分离损失免疫，表明ICE-细菌结合的进化与质粒-细菌结合的进化不同。考虑到细菌中ICEs的高丰度，ICE-细菌动力学是未来研究中有希望的挑战方向，将有助于增强对人类病原体中AR传播的理解。

抗生素和抗生素耐药株在母婴间的垂直传播

抗生素耐药性是一种健康和社会经济危机，是影响全球人类的严重威胁。抗生素的过度使用会加速多重耐药菌的传播，导致难以治疗的耐药性感染。这种耐药性大部分是获得性的，因此是一个重要的临床问题。获得性耐药可以通过（菌落环境下）细菌之间的基因水平转移、出生及哺乳期在母亲和后代之间的垂直传播、或者由于抗生素暴露而产生。已经有多项关于抗生素抗性基因水平转移的研究，但对垂直传播的研究较少。垂直传播很重要，因为婴儿早期的细菌定植（bacterial colonization）会影响其一生的健康和免疫规划。来自爱尔兰科克大学的R. Paul Ross团队于Trends in Microbiology发表综述文章，讨论了抗生素和抗生素耐药株通过母婴传播的可能机制，并指出了未来研究的知识缺口。

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婴儿肠道的微生物抗性与大肠杆菌、环境暴露、肠道微生物组成熟度以及与哮喘相关的细菌组成有关

抗微生物耐药性（AMR）是一个愈来愈严重的全球威胁，但肠道微生物组的AMR性质以及在生命早期如何获得AMR仍是一个基本未知的话题。来自丹麦哥本哈根大学的Søren Johannes Sørensen团队于Cell Host & Microbe发表研究文章，在一个由662名丹麦儿童组成的队列中，描述了该队列出生后第一年获得的抗生素抗性基因（ARGs），并评估了不同环境暴露对ARG负荷的影响。该研究揭示了ARG丰富度存在清晰的双峰分布，这是由于肠道微生物组的组成所驱动的，尤其是大肠杆菌（E. coli）。ARG谱受到各种环境因素的显著影响。在这些因素中，抗生素的重要性随着治疗时间的推移而降低。最后，ARG负荷和ARG簇还与肠道微生物组的成熟以及与哮喘风险增加相关的细菌组成有关。这些发现扩展了对生命早期AMR的了解，对于减缓AMR的传播具有重要意义。

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通过合作竞争碳水化合物，产酸克雷伯菌引发肠道内多重耐药肺炎克雷伯菌的定植抗性

多重耐药（MDR）菌的肠道定植增加了易感个体血流感染的风险。来自德国亥姆霍兹感染研究中心的Till Strowig团队于Cell Host & Microbe发表研究文章，发现在人类粪便样本中，对碳青霉素抗性肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的体外定植抗性存在很大差异；随后又从具有抵抗性的样本中分离出多种产酸克雷伯菌（K. oxytoca）。一些产酸克雷伯菌菌株能减少抗生素治疗以及无菌小鼠模型中MDR肺炎克雷伯菌的肠道定植。通过对产酸克雷伯菌菌株的比较分析和CRISPR-Cas9介导的casA（利用特定β-葡萄糖苷所必需的一种蛋白质）缺失方法，研究者确定了对特定碳水化合物的竞争是促进定植抗性的关键。除了产酸克雷伯菌和肺炎克雷伯菌的直接竞争外，还需要与其他共生菌合作，重新建立完全的定植抗性和肠道非定植。最后，用易受肺炎克雷伯菌感染的提供者样本构建的人源化微生物群小鼠模型受到产酸克雷伯菌的保护，表明共生产酸克雷伯菌菌株有潜力成为下一代益生菌。

抗生素治疗后肠道微生物群的恢复取决于宿主饮食、群落环境以及环境细菌库

抗生素会改变微生物群的组成，增加感染易感性。但抗生素对肠道共生菌的普遍影响，以及环境变化对肠道共生菌的作用仍不清楚。来自斯坦福大学的Kerwyn Casey Huang团队于Cell Host & Microbe发表研究文章，为了解决上述问题，研究团队通过独立饮食、治疗史和共住者等变量，在可控小鼠系统的抗生素治疗期间，以高时间分辨率和分类分辨率跟踪微生物群的动态。在抗生素治疗期间，人类微生物群具有显著的恢复力和复原力，伴随耐药拟杆菌的短暂优势以及类群不对称多样性降低。在某些情况下，体外敏感性不能预测体内反应，这体现了宿主和群落环境的重要性。低纤维饮食加剧了微生物群的失衡，并延迟其恢复。环丙沙星治疗后，通过交叉培养的物种替换，建立了针对第二种治疗的恢复力。单一培养会严重影响菌群恢复，体现出环境细菌库的重要性。研究发现强调了确定性微生物群对干扰的适应性，以及在抗生素治疗期间，调节饮食、卫生以及微生物群的组成对菌群稳定的潜在作用。

高脂饮食和抗生素协同损害线粒体生物能，引发菌群失调，加剧前驱炎症性肠病

肠易激综合征（IBS）和炎症性肠病（IBD）的临床症状相交，产生一种定义不明确的重叠综合症，被称为前驱炎症性肠病（pre-IBD）。来自加利福尼亚大学戴维斯分校的Andreas J. Bäumler团队于Cell Host & Microbe发表研究文章，表明肠杆菌科（Enterobacteriaceae）的增加和梭菌属（Clostridia）丰度的降低这两个特点，可以将pre-IBD患者的粪便微生物群与IBS患者区分开。有抗生素治疗史的高脂饮食者，具有最大的pre-IBD风险。将小鼠暴露于这些风险因素下，会出现类似pre-IBD的症状，并损害小鼠结肠上皮细胞的线粒体生物能学，从而引发菌群失调。一种刺激线粒体活动的PPAR-γ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）激动剂——5-氨基水杨酸，可以用于恢复结肠上皮中线粒体的生物能学，以改善pre-IBD症状。与患者一样，有pre-IBD的小鼠表现出肠杆菌科的显著提高，进而加剧低度粘膜炎症，这一点表明恢复菌群失调可以缓解炎症。总之，环境风险因素共同损害上皮细胞的线粒体生物能学，从而破坏肠道微生物群，加剧炎症，并以此将pre-IBD与IBS区分开。

MAIT细胞在控制抗微生物耐药性中的新作用

抗微生物耐药性是对全球公共卫生的严重威胁，耐药性的迅速发展会使抗生素失去效用。在抗微生物治疗的过程中，人体免疫系统有助于控制和清除耐药菌群。来自清华-伯克利深圳学院的Edwin Leeansyah团队于Trends in Microbiology发表观点文章，回顾了粘膜相关恒定T细胞（MAIT细胞）的最新知识，及其在人类抗菌免疫中的关键作用。MAIT细胞是免疫系统的一个分支，介于先天免疫和适应性免疫之间。作者认为，MAIT细胞通过直接清除多重耐药细菌以及克服耐药性机制的能力，在抗耐药性感染中发挥重要作用。最后，作者讨论了有关宿主导向疗法作为抗微生物细菌感染的替代干预策略的突出问题。

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2019冠状病毒病中的细菌共感染

细菌共感染（bacterial coinfections）会提高呼吸道病毒感染的严重程度，是流感大流行中常见的死亡原因，但在2019冠状病毒病（COVID-19）患者中，这一问题尚未得到较好的描述。来自康乃尔大学医学院的Michael J. Satlin团队于Trends in Microbiology发表综述文章，旨在确定COVID-19患者入院时及住院期间出现细菌共感染的频率和微生物病因。作者发现，入院时存在细菌共感染的患者不足4%，肺炎常规诊断试验的结果较低。在细菌共感染中，金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌是最常见的病原体，非典型细菌很少。虽然入院时细菌共感染不常见，但在住院时间较长的患者中经常发生，并且铜绿假单胞杆菌、克雷伯氏菌以及金黄色葡萄球菌是常见的病原体。对于大多数COVID-19住院患者，入院时不必要进行细菌感染的诊断检测和抗菌治疗，但临床医生应该警惕院内细菌感染的发生。

结核分枝杆菌中异质宿主-病原体遇到协同抗生素抗性

结核病（TB）的成功治疗取决于根除宿主体内的病原体结核分枝杆菌（Mtb）。然而，在宿主环境中出现的表型耐药型Mtb减弱了抗生素治疗疾病的能力。宿主免疫产生多种微环境生态位，Mtb利用这些生态位来调动适应程序。这种差异性的相互作用放大了宿主-病原体环境中已存在的异质性，从而影响疾病的病理过程和治疗结果。因此，理解表型异质性的错综复杂之处可能是增强药物作用的经验性方法。为了解决这一问题，来自印度科技学院的Amit Singh团队在Trends in Microbiology发表综述文章，回顾了表型耐药性背后的病变、细胞和细菌异质性的相互联系。基于这些信息，作者预计将开发针对宿主-病原体异质性的新治疗策略来治愈结核病。

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结核分枝杆菌的外排泵及其对应对抗微生物抗性的抑制作用

结核病（TB）是由结核分枝杆菌引起的传染病，是2019年全球因单一传染性病原体导致死亡的主要原因。现代抗生素药物无法治疗的结核分枝杆菌菌株带来的威胁越来越大，进一步加剧了这个问题。为了应对这一持续性公共卫生紧急情况，目前比较紧迫的优先事项之一是研究如何增强已获批准的抗菌药物对抗结核分枝杆菌耐药菌株的效果，而这方面的关键策略是设计分枝杆菌外排泵抑制剂（efflux pump inhibitors，EPIs）。来自伦敦国王学院的Khondaker Miraz Rahman、Mark Laws及Peiqin Jin在Trends in Microbiology发表综述文章，总结了结核分枝杆菌外排泵相关药物的研究现状，并介绍了结核分枝杆菌EPIs领域的最新进展，以帮助设计有效的辅助疗法来应对结核病中外排介导的抗药性。

整合性可移动遗传元件的生物信息学分析表明了其在细菌适应中的作用

可移动遗传元件（mobile genetic elements，MGEs）有助于细菌适应与进化，但进行高通量的无偏MGE检测仍然存在挑战。来自斯坦福大学的Ami S. Bhatt团队在Cell Host & Microbe发表研究文章，描述了一个生物信息学工具箱MGEfinder，它可以通过使用短读测序数据来识别整合性MGE及其插入位点。MGEfinder可识别每个MGE插入的基因组位点，并推断插入序列的身份。研究人员用MGEfinder检测了包括结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌在内的9种流行细菌病原体的12374个测序分离株，鉴定了数千个MGEs，包括候选插入序列、接合性转座子和前噬菌体元件。MGE谱和插入率因物种而异，整合位点通常聚集在与抗生素抗性、毒力和致病性相关的基因附近。在实验室实验和临床分离株中，MGE插入可能导致出现抗生素耐药性。此外，研究人员确认了数千个可移动基因，其中一个子集功能未知，为未来的探索打开了道路。MGEfinder未来在共生细菌研究中的应用将进一步阐明细菌适应与进化的相关机制。

研究抗疟药物耐药性和疟原虫生物学的基因组和遗传学方法

基因组学和分子遗传学的最新进展为致病病原体基因功能的研究提供了新的途径。在人类疟疾寄生虫恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）中，基于基因组的分析、基因组定点编辑以及能够调节基因和蛋白质表达的时间和数量的遗传系统，这些方法的应用对于确定抗疟疾抗性的遗传基础以及阐明能加速药物发明的候选靶标具有重要价值。来自哥伦比亚大学欧文医学中心的David A. Fidock团队在Trends in Parasitology发表综述文章，根据近期研究中的例子，回顾了上述一些方法如何用于提高对疟原虫生物学的理解，并说明了这些方法在表征与抗疟药物反应相关的寄生虫基因组位点方面的贡献和局限性。

评估恶性疟原虫产生耐药性的风险，以选择下一代抗疟药物

对抗或预防新出现的药物抗性，是下一代抗疟疾药物的设计中至关重要的战略。过去，耐药性寄生虫通常是在患者治疗失败后被发现的，在此情况下，化合物必须在开发后期被放弃。尽早了解候选疗法会如何随着寄生虫产生耐药性而失效，对于推动药物设计、以及在药物开发的注册后阶段改善耐药性检测和监测十分重要。来自日内瓦疟疾药物初创基金会（Medicines for Malaria Venture）的Didier Leroy团队在Trends in Parasitology发表观点文章，描述了一种新策略，用工具定义恶性疟原虫的抗性，能在药物的临床前开发中尽早评估寄生虫对抗疟化合物的耐药性，预测候选疗法临床失败的潜在耐药性风险，并为抗疟药物的开发提供指导信息。

K13、细胞分裂素与青蒿素耐药性

一线抗疟药青蒿素因耐药性的出现而受到损害，每年危及数十万人的生命。青蒿素耐药性与一种叫做Kelch 13（K13）的疟疾寄生虫蛋白的突变相关。最新研究表明，K13位于寄生虫内吞血红蛋白的胞口附近。来自墨尔本大学的Leann Tilley、Stanley C. Xie和Stuart A. Ralph在Trends in Parasitology发表综述文章，探讨了K13突变通过抑制血红蛋白内吞而使寄生虫具有青蒿素耐药性的观点。这一机制模型表明，此突变使得血红蛋白衍生的血红素减少，降低了青蒿素的激活，导致寄生虫得以在感染的早期阶段存活。更全面地了解耐药机制，有助于支持抗疟疾替代策略的开发。

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“青蒿素抗药性”：老话还是新词？或是用词不当？

青蒿素（ART）及其衍生物是重要的一线抗疟药物，可以快速清除寄生虫血症，但ART单药治疗后的感染复发率很高。因此ART必须与一种或多种伙伴药物联合使用，以确保完全治愈。疟疾寄生虫在ART单药治疗中存活的能力可能与先天生长双稳性现象有关，即一部分接触药物的种群以持久性形式进入代谢静止（休眠）状态。了解进入以及从持续性状态中苏醒的事件，可能会带来疟疾化学疗法的持久突破，从而防止疟疾复发并保护基于ART的联合疗法的未来应用。了解更多详细信息，请阅读美国国立卫生研究院的Thomas E. Wellems团队在Trends in Parasitology发表的观点文章。

基于青蒿素的疟疾三重联合疗法：新的范例？

大湄公河次区域（Greater Mekong Subregion，GMS）中的恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）对青蒿素及其伙伴药物抗药性的出现和蔓延，对近期防治疟疾方面取得的进展造成了威胁。在GMS的一些国家，当青蒿素与单一伙伴药物联合使用时，所有推荐的以青蒿素为基础的联合疗法都会显示出一定程度的疗效降低。在近期的将来，不会出现新型药物。来自泰国玛希隆大学的Arjen M. Dondorp团队在Trends in Parasitology发表观点文章，讨论了以青蒿素为基础的三重联合疗法。这种联合疗法将青蒿素与目前可获得的两种伙伴药物相结合，将为GMS地区迅速传播的恶性疟疾提供最后剩下的安全有效的治疗方法，不过这种疗法在该地区之外的部署可以延缓或防止对当前所用药物的耐药性的全球性出现和传播。

青蒿素耐药性与短效抗疟药的独特选择压力

青蒿素衍生物是最有效的抗疟药物，对这类药物的耐药性还未发展成一种典型的耐药表型，寄生虫可以耐受更高的药物浓度。而有耐药性的寄生虫的成熟程度有所改变。来自澳大利亚新南威尔士大学的Miles P. Davenport团队和墨尔本大学的Pengxing Cao团队在Trends in Parasitology发表文章，假设青蒿素浓度的短半衰期是这种新型耐药表型的意外驱动因素，并对此进行了讨论。

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MalDA计划：加速疟疾药物的开发

疟疾药物加速计划（Malaria Drug Accelerator，MalDA）是由15个领先的科学实验室组成的联盟。MalDA的目的是通过确定基本的可药物治疗的新靶点，来改进和加快早期抗疟药物的发现过程。此外，它还寻求生产早期先导抑制剂，并可进一步发展为适合临床前开发和随后进行人类临床测试的候选药物。通过共享专业技能、知识、材料和试剂等资源，MalDA努力消除药物发现过程中经常遇到的结构性障碍。来自加利福尼亚大学圣地亚哥分校的Elizabeth A. Winzeler团队在Trends in Parasitology发表综述文章，讨论了MalDA联盟的使命及其科学成就，包括确定新的化学和生物验证目标以及未来的科学方向。