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【科学普及】人人学懂免疫学：第三十三期

2022-01-27 16:53

来源：澎湃新闻·澎湃号·政务

以下文章来源于医药速览，作者邻家老三

医药速览.

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▉ 前言

上一期推送中我们为大家介绍了T细胞进入胸腺后的第一场考核：阳性选择。本期推送中为大家介绍T细胞在胸腺经历的第二场考核：阴性选择。

通过对三十二期知识的学习，我们已经知道“阳选阶段”T细胞呈双阳性，即T细胞表面既表达CD4也表达CD8分子。然而T细胞不是永远保持这种状态，那它的改变发生在何时？下面，就让我们来学习一下

阳选过程在胸腺皮层发生，阳选阶段或阳选过后，T细胞停止表达一种表面分子（CD4或CD8），而呈现CD8+T细胞或CD4+T细胞状态，此时的T细胞也被称为“单阳细胞”。该过程的确切机制还有待探索，现有的解释是这取决于cTEC用于抗原提呈的MHC类型。即该抗原由MHC I提呈，T细胞则呈现CD8+状态；由MHC II提呈，T细胞则呈现CD4+状态。那么，大家可能会思考，与保留分子并列的另一种分子去哪了？答案是该分子表达通路下调或关闭了。

▉ T细胞的免疫活化必须MHC抗原提呈

阳选成功的T细胞开始表达CCR7趋化因子受体，并从胸腺皮质迁移到胸腺髓质，胸腺髓质含有大量CCR7表达（传送门），在该处T细胞完成第二次考核，即检测T细胞自身耐受，该过程也被称为阴性选择。

阴性选择过程中，可以与MHC-多肽（自身抗原）反应的T细胞被清除，这一点很关键。如果未将该类T细胞清除，将会出现自身免疫病，如能够识别自身抗原的Th细胞会辅助B细胞制造抗体，对自身分子进行标记进而对机体功能造成破坏（胰岛素自身免疫综合征IAS，患者进食大量碳水化合物后，血糖升高，刺激胰岛β细胞释放胰岛素以对抗升高的血糖。在某种或某些因素下，机体产生了针对胰岛素的自身抗体，胰岛素与之结合形成胰岛素/胰岛素抗体复合物，血浆中可发挥降糖作用的胰岛素减少，在持续高血糖刺激下，胰岛素β细胞进一步分泌胰岛素，以对抗高血糖。此时患者可能不出现任何症状。当胰岛素/胰岛素抗体复合物解离后或产生类似人胰岛素生理作用的游离片段，血液中游离胰岛素水平上升，而出现与血糖水平不匹配的高胰岛素血症，低血糖随即发生。未使用外源胰岛素情况下，胰岛素抗体产生更多是由于药物或食物诱发的。化学结构中含有-SH的药物容易导致IAS的发生。多数学者认为-SH与胰岛素S-S相互作用，使内源性胰岛素发生变构，触发免疫反应，产生胰岛素抗体。胰岛素抗体产生是IAS发病关键。但这种变构是可逆的，一旦停用此类药物，胰岛素抗体消失，低血糖可自行缓解。）。而在CTLs中则会直接对自身细胞展开攻击。

▉ T细胞的免疫活化必须MHC抗原提呈

参与T细胞阴性选择的有2类细胞。一种是髓质胸腺上皮细胞（mTEC），它们是cTEC的“表亲”，其自带两个特点支持其成为T细胞耐受“测试者”。同cTEC一样，mTEC具有自噬功能，可将自身蛋白通过MHC II提呈。这种打破规则的提呈方式，增加了自身抗原的广度，在阴性选择阶段可以清除大部分自身反应辅助性T细胞。然而，除了这些所有细胞都具备的蛋白质，还有许多蛋白质是组织特异性的（据估计有几千种）。这种组织特异性蛋白质是器官、组织特性的基础。例如：心肌细胞形成的蛋白质仅属于心脏。因此，胸腺进行的阴性选择也应该包含这些组织特异性蛋白质。

《Thymic epithelial cells: antigen presenting cellsthat regulate T cell repertoire and tolerancedevelopment》

mTEC含有称为AIRE的转录因子，可表达很多组织特异性抗原。最终，mTEC不仅可表达通用型蛋白质，还可表达千种以上组织特异性蛋白质。这样就可避免大部分组织特异性T细胞产生。然而，关于组织特异性抗原表达的问题，目前还未完全明了，现在不确定mTEC细胞表达全部组织特异性抗原还是仅表达其中大部分。

另一种参与胸腺阴性选择的细胞是胸腺树突状细胞（TDC）。TDC也具有“海星样”外形，但其不具备迁移能力。TDC是胸腺髓质常驻细胞，由骨髓来源前体细胞发育而来。TDC不仅可通过常用方式从胸腺获取抗原，还可以通过“掠夺”方式从mTEC获取MHC-多肽复合物。关于这种方式的具体作用机制，以及意义还有待研究。

经过胸腺细胞考核，最终只有那些具有可识别cTEC MHC-多肽复合物，且不与TDC或mTEC细胞MHC-多肽复合物反应的T细胞才能存活。

图示阳选、阴选全景

通过考核的T细胞高水平表达TCR以及CD4或CD8共受体，但CD4和CD8分子绝不会同时表达。年轻人胸腺每天大约考核6千万双阳T细胞，但只有2百万单阳T细胞顺利通过考核。其余T细胞均发生凋亡，迅速被胸腺巨噬细胞吞噬。大部分学生对超过1个小时的考试无法忍受，但T细胞需要经历的却是长达2周的考核。一经“塑形”，T细胞不会再发生改变。不过，免疫学家仍未确切了解这些“毕业生”离开胸腺的方式，但猜测其通过皮质髓质交界经血液进入外周组织。

▉下期预告

本期推送中，我们为大家介绍了T细胞在胸腺经历的第二场考核：阴性选择。大家是否思考过，T细胞是如何在经历阳性选择后又成功经历阴性选择的，难道这2个过程不是相悖的吗？下期推送中，我们将为大家提供一些思路，敬请期待。