癌基因也可以重编程？表观遗传学免疫疗法或有望改善脑肿瘤患者预后

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神经胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM），是一种最常见也最具侵袭性的脑部恶性肿瘤，约占全部中枢神经系统恶性肿瘤的45%，预后极差。在标准治疗模式下，新诊断的GBM患者的中位生存期仅为12-18个月。尽管有广泛的研究，GBM患者的预后并没有明显的改变。

表观遗传学的修饰与肿瘤的发生发展密切相关。其中，DNA甲基化（DNA methylation）是表观遗传学重要的调控方式之一。既往研究表明，与原发性GBM相比，复发性或者进展性的GBM具有DNA甲基化丧失的表现。

近日，范德比尔特-英格拉姆（Vanderbilt-Ingram）癌症中心的研究者们做了一项I期临床试验，将L-甲基叶酸-一种类似于叶酸的药物-加入到复发性GBM患者的标准疗法中，其结果显示L-甲基叶酸不仅能穿过血脑屏障，还有望通过影响肿瘤的甲基化水平，起到改变肿瘤表观基因组表现的作用。研究结果发表于2022年1月5日的《癌症研究通讯》（Cancer Research Communications）上。

该研究的通讯作者，神经肿瘤学家史蒂芬·克拉克（Stephen Clark）博士表示：“这是该领域首次尝试在人类的实体肿瘤中对DNA甲基化进行重编程。”

DNA甲基化是指DNA分子在DNA甲基转移酶的作用下将甲基选择性地添加到特定碱基上的过程，能够在不改变DNA序列的前提下控制基因表达，包括控制与恶性肿瘤相关的基因沉默或者激活。根据基因的分子分型，GBM可以被分为异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变型与IDH野生型。与IDH突变型相比，IDH野生型的整体DNA甲基化的程度低，更多表现为高级别的恶性肿瘤，预后更差。

该研究组的研究人员们试图确认IDH野生型复发肿瘤的DNA甲基化能否被成功重编程，以及肿瘤DNA的再甲基化是否能提高患者的生存率。

表观遗传学重编程是一种新兴的免疫增强疗法，在癌症治疗中具有广泛的前景。过往研究显示，叶酸作为甲基的主要供体，参与了DNA甲基化的过程，在异种移植诱导的GBM小鼠模型中，叶酸能够提高肿瘤整体DNA的甲基化程度并使肿瘤缩小。

在这项I期临床试验中，研究人员评估了L-甲基叶酸与贝伐珠单抗（一种抑制肿瘤的血管新生和维持的单克隆抗体）和替莫唑胺（一种化疗药物）联合治疗IDH野生型复发肿瘤患者的治疗效果。最终结果显示，IDH野生型GBM的DNA甲基化能够被重新编程，且患者对L-甲基叶酸的耐受良好，没有出现明显的毒副反应。

该研究入组了14名患者，尽管人数较少，无法通过统计学检验是否存在生存优势。但接受L-甲基叶酸治疗的患者中位生存期为9.5个月，略长于标准治疗组的8.6个月。其中的一名患者依旧存活。6名患者在死亡时捐献了他们的大脑标本以进行额外的研究。尸检表明，这六份尸检样本与患者诊断时的初始肿瘤样本之间存在明显的甲基化程度差异。

“表观遗传学的重编程并不是一个全新的概念，比如DNA甲基转移酶抑制剂（5-氮杂环丁）已被批准适用于一些白血病治疗。“该研究的第一作者、达特茅斯盖塞尔医学院（Geisel School of Medicine at Dartmouth）流行病学助理教授、诺里斯科顿（Norris Cotton）癌症中心科学研究项目调查员卢卡斯·萨拉斯（Lucas Salas）博士解释到："这项研究令人振奋的一点在于，L-甲基叶酸的作用与5-氮杂环丁相反，它为DNA甲基转移酶提供了可用的活性叶酸。因此，它可以使DNA再次甲基化，并抑制在肿瘤发展过程中被激活的基因。”

史蒂芬·克拉克博士表示：“这项研究是了解如何调控表观基因组的第一步，希望能为未来GBM治疗中表观基因组的研究设计提供帮助。”

接下来，研究人员计划扩大研究范围，对复发性GBM患者进行第二阶段的临床试验。未来还可能对表观遗传学药物与免疫疗法的结合进行深入研究。

参考文献

[1] L.A. Salas, T.G. Stewart, B.C. Mobley, et al., 2022. Study of High-Dose l-Methylfolate in Combination with Temozolomide and Bevacizumab in Recurrent IDH Wild-Type High-Grade Glioma. Cancer Research Communications, 2 (1): 1–9.

[2] https://www.sciencedaily.com/releases/2022/01/220105103131.htm

编译：四七

编辑：酥鱼

排版：尹宁流

研究团队

通讯作者 Stephen Wesley Clark：美国范德比尔特大学医学中心神经内科神经肿瘤学助理教授

第一作者 Lucas A Salas：美国达特茅斯大学医学院流行病学助理教授

第二作者 Thomas G. Stewart：美国范德比尔特大学医学中心生物统计学助理教授

第三作者 Bret C. Mobley：美国范德比尔特大学医学中心病理学、微生物学及免疫学副教授

论文信息

发布期刊 《癌症研究通讯》 Cancer Research Communications

发布时间 2022年1月5日

论文标题Phase I Study of High-DoseL-Methylfolate in Combination with Temozolomide and Bevacizumab in Recurrent IDH Wild-Type High-Grade Glioma

（DOI：https://doi.org/10.1158/2767-9764.CRC-21-0088）

原标题：《癌基因也可以重编程？表观遗传学免疫疗法或有望改善脑肿瘤患者预后》

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