咖啡因可降“坏胆固醇”，机制找到了

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一天一杯咖啡，医生远离我？

作为当代打工人的“续命神器”之一，咖啡凭借香醇的口感及提神醒脑的功效收获了不少忠实粉丝，且研究证实：长期坚持每天喝≤3杯咖啡，可预防心血管疾病（CVD）、显著降低心血管死亡风险[1]。然而，咖啡保护心血管的机制却尚不清楚。

近期，发表在Nature子刊上的一则研究[2]表明：咖啡因（咖啡中的有效成分）可以通过抑制前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9（PCSK9）的表达，来有效降低血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

PCSK9是由肝细胞分泌的一种蛋白质，会降低肝脏处理过量LDL-C的能力。在低水平PCSK9的情况下，更多的LDL-C可以通过位于肝脏表面的LDL受体（LDLR）迅速从血液中去除，反之，过多的PCSK9与LDLR结合，血液中LDL-C无法排除，血LDL-C水平升高。

图1：发表在Nature子刊上的研究标题

咖啡因通过降“坏胆固醇”，保护心血管！

首先，研究者们用咖啡因处理了体外培养的能表达和分泌PCSK9的肝细胞（包括 HuH7 、HepG2、小鼠原代肝细胞、人原代肝细胞），24 小时后通过免疫印迹和实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测这些细胞PCSK9的表达。结果发现：咖啡因能使细胞内PCSK9的mRNA水平及PCSK9的分泌量显著减少。

这意味着，咖啡因能抑制肝细胞中PCSK9的表达和分泌！

紧接着，研究者们在给小鼠腹腔注射或口服咖啡因后，也观察到小鼠血液中PCSK9水平显著降低。

这还没完，研究招募了17名健康的志愿者（22-45岁），将他们随机分为对照组和受试组，对照组禁食，受试组在禁食12小时后服用400 mg咖啡因后保持禁食。

结果显示，受试组在服用咖啡因后的第2小时和第4小时，血液中PCSK9水平分别降低了25%和21%。而在这期间，对照组血液中的PCSK9水平无显著差异。

图2：咖啡因降低了健康志愿者的血浆PCSK9水平

深入研究发现，咖啡因降脂的机制是：咖啡因通过促进肝细胞内质网Ca2+水平的提高来会抑制甾醇调控元件结合蛋白2（SREBP2）的激活，从而降低血液中PCSK9的水平，使PCSK9与LDLR的结合减少，最终降低LDL-C。

这项研究可算是为咖啡正了名！然而，物极必反，咖啡虽好，可不能贪杯……

每天喝超过6杯咖啡，CVD风险升高22%！

2019年，发表在《美国临床营养学杂志》上的一项前瞻性研究[3]表明：跟每天喝1-2杯（一杯咖啡的标准量150mL）的人相比，每天摄入超过6杯的人CVD风险增加22%！

图3：发表在《美国临床营养学杂志》上的研究标题

这项研究对英国超过34万37~73岁人群进行分析，结果发现：跟每天喝1-2杯的人相比，不喝咖啡、及每天摄入超过6杯的人都有更高的CVD风险，风险分别增加11%、22%。

无独有偶，2021年发表在 Nutritional Neuroscience上的研究[4]发现：每天如果喝6杯以上咖啡，大脑容易萎缩，痴呆风险也明显增加。

既然喝多了咖啡有害，那么到底喝多少才对心血管有益呢？

每天2.5杯咖啡，CVD死亡率最低！

同样是2019年，发表在《欧洲流行病学杂志》的一项研究[5]给出了答案：2.5杯！

图4：发表在《欧洲流行病学杂志》上的研究标题

这项研究对PubMed和Web of Science数据库中40项、观察对象超过380万人的咖啡相关的研究进行了荟萃分析。

结果发现：

每天摄入3.5杯咖啡，全因死亡率最低（RR=0.83，95%CI 0.80 0.87）；

每天摄入2.5杯咖啡，CVD死亡率最低（RR=0.83，95%CI 0.80 0.87）；

每天摄入2杯咖啡，恶性肿瘤死亡率最低（RR=0.96，95%CI 0.94 0.99）。

图5：日摄入2.5杯咖啡，CVD死亡率最低

小结

总而言之，咖啡因能通过降低LDL-C水平保护心血管健康，但摄入需要适量，每天2.5杯心血管获益高！

最后，需要提醒大家的是，市面上的咖啡风味多样，添加了白砂糖、奶油等的咖啡摄入过多，反而会增加热量和饱和脂肪的摄入，得不偿失！

参考来源：

[1] Light to moderate coffee consumption is associated with lower risk of death: a UK Biobank study. European Journal of Preventive Cardiology, 20 January 2022

[2] Caffeine blocks SREBP2-induced hepatic PCSK9 expression to enhance LDLR-mediated cholesterol clearance. Nature Communications, 09 February 2022

[3] Zhou A, Hypponen E. Long-term coffee consumption, caffeine metabolism genetics, and risk of cardiovascular disease: a prospective analysis of up to 347,077 individuals and 8368 cases[J]. Am J Clin Nutr, 2019,109(3):509-16.

[4] High coffee consumption, brain volume and risk of dementia and stroke. Nutritional Neuroscience, 24 Jun 2021

[5] Kim Y, Je Y, Giovannucci E. Coffee consumption and all-cause and cause-specific mortality: a meta-analysis by potential modifiers[J]. Eur J Epidemiol, 2019.

本文来源：医学界心血管频道

本文作者：咔咔

本文审核：赵洁慧

责任编辑：袁雪晴 章丽

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